靶向肿瘤中性粒细胞或成肝癌治疗新策略

　　免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因之一。近年来，免疫治疗及相关联合治疗方案给晚期肿瘤患者带来希望，系统探究肿瘤免疫微环境的异质性对于治疗选择、疗效预测、方案优化及开发新的免疫治疗靶点等有重要指导作用。 然而，目前科学家对肝癌免疫微环境的异质性仍缺乏系统深入的认知。

　　2022年11月10日，北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北京大学生物医学前沿创新中心张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队合作，在《Nature》上发表了研究论文。该研究首次在单细胞精度定义了肝癌的五种免疫微环境亚型，并将其命名为TIMELASER分型系统，此外，还研究首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞的异质性。

　　肝癌的五种免疫微环境亚型

　　研究人员系统解析出肝癌免疫微环境的89个细胞亚群，其中也首次发现了之前未报道的11种中性粒细胞亚群。研究人员发现这些细胞亚群在不同病例之间并不是平均分配。通过层次聚类分析，研究人员成功解析出5种不同的免疫微环境亚型，其中包含：免疫激活型，髓系富集免疫抑制型，基质富集免疫抑制型，免疫排斥型以及免疫驻留型，组合起来称之为TIMELASER分型系统。随后，研究人员对这五种免疫微环境亚型进行了多维度的分析，通过分析大规模转录组数据验证五种亚型的存在，并提示了不同亚型的形成机制。

　　针对3万多个中性粒细胞的聚类分析

　　中性粒细胞是一类非常脆弱的细胞，通常认为其在体内进入外周血后存活不超过一周，体外存活不超过24小时。因此，先前的肝癌单细胞研究均未捕获到这一群细胞。得益于快速实验流程和无抗体富集策略，北京大学研究团队成功捕获到3万多个中性粒细胞。经过聚类分析，研究人员共发现11个中性粒细胞亚群，分别富集在外周血、癌旁和肿瘤组织中，并成功鉴定出6群肿瘤相关中性粒细胞。

　　随后，研究人员解析了这些中性粒细胞亚群的发育轨迹和关键转录因子，并发现两个中性粒细胞亚群CCL4+ TAN和PD-L1+ TAN可能通过不同的机制促进肿瘤生长。一系列实验验证了CCL4+ TAN通过招募肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长，而PD-L1+ TAN通过抑制CD8+ T细胞的杀伤功能促进肿瘤生长。

　　基于中性粒细胞的免疫治疗靶点

　　为了进一步在体内探索中性粒细胞的促肿瘤机制，研究人员构建两种小鼠肝癌自发肿瘤模型，并对其进行单细胞测序分析。研究人员发现小鼠的中性粒细胞亚群与人类高度保守，这一结果说明利用小鼠肝癌模型进行实验可为人类肝癌治疗提供重要参考信息。随后，研究人员利用Anti-Ly6G抗体在小鼠模型进行中性粒细胞去除实验，结果显示治疗后，小鼠肝癌生长得到了有效遏制。这些结果表明开发基于中性粒细胞的免疫治疗靶点有望形成新的肝癌治疗策略。此外，进一步探索中性粒细胞对免疫治疗的影响以及相关的混杂临床因素将为更好地理解TAN生物学提供新的机会，并提出肝癌治疗的转化研究路径。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1459853.html

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