曹雪涛团队研究提出预防肝癌的机制见解和潜在靶点

　　肝细胞癌(HCC)是全球最常见的癌症之一，病毒感染、酗酒或血脂积累引起的肝脏炎症在肝癌发生中起关键作用。肝细胞损伤和死亡、肝脏中先天免疫细胞的活化以及肝细胞的代偿性增殖导致肝恶性转化，即通过含有HCC祖细胞的癌前病变发展为完全成熟的HCC。然而，这一恶性进程的根本机制仍然难以捉摸。因此，肝癌发生中炎症的调节具有重要的科学和临床意义，尤其是在从HcPCs到已建立的HCC的阶段。

　　2022年11月4日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在《Journal of Hematology & Oncology》在线发表了研究论文，该研究发现DEN诱导的肝癌发生增强，而NASH诱导的肝癌发生被肝细胞特异性RIG-I缺乏抑制。

　　研究背景

　　从机制上讲，肝细胞损伤和死亡释放损伤相关分子模式，通过Toll样受体信号激活肝内巨噬细胞和招募巨噬细胞。随后，促炎细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6)的产生引发肝脏炎症，其余肝细胞随后进行代偿性增殖，以修复肝功能。然而，反复的肝损伤会引起慢性炎症，从而导致炎症诱导肝癌的发生，而促炎细胞因子IL-6及其下游致癌因子IL-6信号换能器和转录激活因子通路在此过程中起着至关重要的作用。特别是在从肝癌祖HcPCs到建立的HCC阶段，HcPCs自分泌的IL-6推动其发展到完全建立的HCC。

　　非酒精性脂肪性肝病的特征是肝脏脂质过度积累，包括TG和胆固醇。NAFLD患者从肝脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是慢性肝损伤，炎症和纤维化。NAFLD和NASH最终可能进展为肝硬化，最终进展为肝细胞癌。在这些过程中，肝脂质积累和脂肪变性是第一步，这是由一系列机制介导的，以及下游代谢酶的表达和激活。然而，肝脂质合成的调控及其在脂肪变性进展中的作用，以及随后NASH和NASH诱导的肝癌发生仍有待进一步研究。

　　研究过程

　　曹雪涛团队发现DEN诱导的肝癌发生增强，而NASH诱导的肝癌发生受到肝细胞特异性RIG-I缺乏症的抑制。此外，IL-6降低了HCC祖细胞(HcPCs)中的RIG-I表达，从而恶性地促进了IL-6效应信号传导，并驱使HcPCs完全建立HCC。HFD增加了RIG-I的表达，从而增强了胆固醇合成和脂肪变性，进而促进了NASH和NASH诱导的肝癌发生。在机制上，RIG-I在K18和K146处形成型单甲基化，去甲基化酶JMJD4介导的RIG-I去甲基化抑制IL-6-STAT3信号传导。与AMPKα相关的组成型甲基化RIG-I抑制HMGCR磷酸化，从而促进HMGCR酶活性和胆固醇合成。临床上，人肝癌前发育不良结节的RIG-I降低，而NAFLD肝脏的RIG-I升高，这与小鼠模型的数据一致。

　　研究意义

　　HCPC 中 RIG-I 降低可促进坏死炎症诱导的肝癌发生，而增加的组成型甲基化RIG-I可增强脂肪变性和NASH诱导的肝癌发生。JMJD4去甲基化的RIG-I可预防坏死炎症和NASH诱导的肝癌发生，这为预防HCC提供了机制见解和潜在靶点。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1459856.html

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