帕博利珠单抗联合化疗对转移性肝外胆管癌产生持久反应

　　胆管癌（CCA）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，总生存期较差。尽管一线标准化疗（吉西他滨加顺铂）联合免疫治疗已取得积极疗效，可延长生存期，但疗效仍不尽如人意需要探索新的治疗方式。近期一篇来自华西医院的研究报告了一名转移性肝外CCA患者的病例，该患者在吉西他滨加卡培他滨化疗进展后，对帕博利珠单抗和nab-紫杉醇的联合治疗取得了持久的反应和良好的耐受性。

　　“据我们所知，这是第一份关于帕博利珠单抗加nab-紫杉醇成功治疗晚期CCA患者的报道。这种联合疗法可能是胆管癌患者的潜在治疗选择，需要进一步的临床试验来探索结果。”研究者称。

　　就诊经过

　　2019年4月15日，一名66岁的男子因下背部疼痛，皮肤和巩膜出现黄疸住院。患者没有其他医学、家庭或心理社会病史。

　　CT显示胆总管扩张，下管壁增厚，轻度强化。2019年4月22日进行了根治性胰十二指肠切除术。术后病理学显示中度低分化腺癌，侵犯了胆总管壁、十二指肠壁和胰腺实质。还观察到神经侵犯和血管内栓塞。无局部淋巴结转移。免疫组织化学（IHC）分析显示CK7（+）、CK19（+），MUC-1（+）和MUC-2（-），DPC-4（+/-），CK（局灶性+）和CDX-2（-）。患者被诊断为IIIB-T4N0M0期。

　　术后两个月进行了胸部和腹部CT检查，未发现肿瘤复发或转移迹象。从2019年6月22日至2019年12月18日，共进行了8个周期的吉西他滨加卡培他滨（GEMCAP）辅助化疗。2020年3月27日，腹部CT显示多发性肝转移，第6节（S6）有一个22mm×27mm的肿块形成病变，第8节有一个9mm×13.5mm的肿块形病变。同时，实验室检查显示，患者的癌胚抗原（CEA）为7.69ng/ml（正常水平<3.4ng/ml），碳水化合物抗原19–9（CA19–9）为33.10U/ml（正常水平<22U/ml）。

　　随后，患者对手术切除的标本进行了下一代测序（NGS），结果显示KRAS和TP53突变，TMB为1突变/megabase，MSS。使用多重免疫荧光检测TME，表明PD-L1表达为阴性（TPS<1%，CPS<1），CD8-TIL表达在肿瘤实质的0.21%和间质的1.15%处定量。根据Gainor等人（2016）的结果，患者被判定为CD8+TIL表达“阴性”+

　　辅助化疗四个月后，患者出现转移，GEMCAP方案被认为是一线治疗。由于标准二线化疗（FOLFOX）的益处有限，专家组建议改用nab-紫杉醇和顺铂（AP）加帕博利珠单抗的二线全身治疗。治疗前，获得ECOG评分为0的患者的书面知情同意。2020年4月，开始使用帕博利珠单抗加AP治疗。2020年6月的第一次放射成像显示两个周期后病情稳定。由于3级呕吐和2级恶心（CTCAE5.0），顺铂在三个周期后停用。2020年7月至10月进行了五个周期的帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇治疗。尽管2020年8月的PET-CT显示肝脏病变中没有高代谢活性，也没有明显的全身肿瘤复发或转移迹象，但2020年10月的CT扫描显示部分反应（PR），患者的CEA和CA19-9水平也恢复到正常范围。最常见的不良事件是化学免疫治疗期间的血液毒性（2级白细胞减少症、2级中性粒细胞减少症和1级贫血）。

　　随后进行了10个周期的帕博利珠单抗单药治疗（维持治疗），并于2021年5月停止，当时观察到2级检查点抑制剂肺炎（CIP）。给药泼尼松龙（初始剂量为1mg/kg/天–2mg/kg/天），每周减少5mg。最后的治疗是糖皮质激素治疗，于20215月开始，持续6周，自那时起，患者没有接受任何抗肿瘤治疗。患者在化学免疫治疗后存活了超过27个月，在2022年7月的最后一次随访中仍处于持续缓解状态。

　　病例讨论

　　细胞毒性药物通过增强抗肿瘤免疫力与免疫疗法协同作用。细胞毒性药物主要通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞用于免疫逃避的机制来调节TME。TOPAZ-1III期试验显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫疗法（度伐利尤单抗加CisGem）具有优势。在这种情况下，患者接受了基于nab-紫杉醇的化学免疫疗法作为二线治疗，并获得了长期的疗效。因此，从二线患者耐受性的角度来看，单药化疗联合免疫疗法可能是一种很好的策略。

　　nab-紫杉醇加免疫疗法的抗肿瘤活性已得到验证，在其他肿瘤的后台治疗中具有可接受的毒性，而nab-紫杉醇联合免疫疗法作为BTC患者二线治疗的疗效尚未被研究。值得注意的是，nab-紫杉醇由于其特殊的纳米颗粒载体，在与ICIs结合时具有协同效应。其潜在机制与增强抗原呈递细胞(APCs)抗原呈递能力、影响肿瘤免疫微环境以及促进T淋巴细胞激活以杀死肿瘤细胞有关。

　　选择能从免疫治疗中受益的患者仍然是最大的问题之一。目前，MSI-H/dMMR、高TMB、PD-L1阳性表达和高免疫细胞浸润被认为是免疫治疗或其联合化疗反应的预测性生物标志物。值得一提的是，这些生物标志物的准确性是有争议的。抗肿瘤免疫反应的生物学过程是复杂的，涉及到癌细胞和TME中的细胞。不同的生物标记物在整个过程中只占很少的方面，因此不能用于有效的预测。例如，在该病例中，研究者综合分析了基因组改变和免疫微环境，发现该例MSS、低TMB、CD8TIL和PD-L1表达阴性的患者，即使在二线治疗中，仍然可以从化疗免疫治疗中获益。需要进一步探索BTC免疫治疗反应的预测生物标志物。

　　ICI维持治疗的最佳持续时间仍有争议。目前，大多数研究为晚期肿瘤设计的免疫治疗持续时间为两年，或在肿瘤进展或出现无法忍受的毒性时停止。然而，一些研究表明，对免疫治疗敏感但因免疫相关不良事件而停止免疫治疗的患者与完成既定治疗的患者的生存结局相似，这表明早期停止免疫治疗对生存没有影响。在本次的病例中，改用帕博利珠单抗单药治疗后，未观察到肿瘤大小的显著变化，但发生了免疫相关的不良反应。有趣的是，即使在停止维持治疗14个月后，也没有观察到明显的肿瘤变化。研究者称，虽然该患者发生了可控的CIP，但由于患者已停药一年以上，如果在后续随访中肿瘤进展，将考虑重新引入nab-紫杉醇+帕博利珠单抗。

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