“钻石靶点”ALK的诊疗，克唑替尼稳居一线优选地位

　　一例临床真实病例显示克唑替尼助力ALK+NSCLC迈入“慢病化”。

　　近日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）指导开展的《肺凡先锋营》学术活动圆满落幕，上海市胸科医院潘峰教授在活动中分享的肺腺癌脑转移合并间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合阳性病例脱颖而出，同时该病例也进入了2022CSCO“百‘例’挑一”总决赛。2022年CSCO学术年会举办之际，医学界“名医功夫茶”栏目特邀潘峰教授结合该病例针对ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗现状和未来探索方向发表学术见解。

　　病例回顾：从化疗到靶向治疗，克唑替尼交出“完美”答卷

　　潘峰教授对该病例印象非常深刻：“这个病例是我在肿瘤诊疗过程中碰到的一个非常典型的ALK+NSCLC病例，可以说是这类患者的一个缩影。该病例是一位老年男性患者，2013年来我院就诊时非常绝望，当时他已经确诊为肺癌，而且刚确诊就发现有脑转移，已经是晚期。但是患者和家属对于治疗非常积极，第一时间联系医院做了颅内病灶的伽马刀放射治疗，同时辅以脱水、降颅内压治疗，疗效也非常好。来我院后经外科专家评估进行了肺部切除手术，术后病理经基因检测提示ALK阳性。根据当时指南推荐，以及与患者及家属综合多方面情况沟通后，患者术后一线治疗采用了培美曲塞联合顺铂化疗4周期，治疗结束后开启定期随访。然而随访过程中患者脑部病灶出现进展，随后该患者开始了口服克唑替尼的靶向治疗之路，复查提示脑部病灶持续缩小，并稳定至今，已超8年。”

　　“该病例非常具有代表性，体现了近十年来肺癌治疗从化疗时代到精准靶向治疗时代的跨越，也是肺癌慢病化演变过程中的一个典型。同时，该病例也让临床医生、患者和家属对肿瘤的治疗重拾信心，即使已是晚期，只要选择合适的治疗方案，患者也有机会获得长生存，并且生活质量也有保障。”潘峰教授补充道。

　　潘峰教授：如果重新选择，一线治疗我会应用克唑替尼

　　潘峰教授在谈及该病例患者的治疗选择时提到：“受限于当时的医保政策、患者的经济情况等原因，该患者一线治疗选择了化疗，二线才选择克唑替尼。然而PROFILE1014研究结果显示，相比化疗，克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者可显著延长中位无进展生存期（PFS）（10.9vs7.0个月，HR=0.454，95%CI：0.346?0.596，P<0.0001），客观缓解率（ORR）也明显提高（74%vs45%，P<0.0001）[1]。针对ALK阳性亚裔人群的PROFILE1029研究也达到了主要研究终点，且克唑替尼组的PFS再度延长（11.1个月vs化疗组6.8个月），ORR达87.5%（95%CI：79.6%-93.2%）[2]。不仅如此，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南也推荐克唑替尼作为ALK+NSCLC患者的一线治疗。即使在如今ALK-TKI‘三代同堂’的局面下，克唑替尼依然是ALK+NSCLC患者的一线治疗优选。”

　　克唑替尼的优势不仅仅体现在作为ALK+NSCLC一线治疗的疗效上。近年来，多项真实世界研究显示，克唑替尼一线序贯治疗能为ALK+NSCLC患者带来长达5年、7年甚至更久的生存获益[3-6]。

　　潘峰教授对此进行了详细解释：“在ALK+晚期NSCLC的治疗中，根据全球多项真实世界研究的反复验证，克唑替尼一线序贯治疗可以为此类患者奠定长达7年的生存基准，而中国真实世界研究、随机对照研究亦证实，克唑替尼一线序贯治疗ALK+晚期NSCLC患者，5年生存率可以超过64%，总生存期（OS）最长可达89.6个月。这些令人惊艳的数据，改变了ALK+晚期NSCLC的诊疗格局。”

　　克唑替尼一线序贯治疗为何可取得如此令人振奋的结果呢？潘峰教授表示：“这与克唑替尼的耐药机制有关，克唑替尼的获得性耐药主要是以药物通过血脑屏障能力较差的药理学耐药（65%）为主，其次是ALK二次突变（20%）、扩增（6%-18%）和旁路激活（15%）。当克唑替尼发生耐药可以通过序贯血脑屏障穿透能力较强的后代TKI或加入局部治疗配合应对，一线使用克唑替尼可带来更多序贯治疗机会，更长生存可能。”

　　潘峰教授还提到：“为了了解ALK-TKI的耐药机制，明确基因突变状态，以便为患者选择合适的后线治疗方案，临床中往往需要进行二次活检。但反复活检可能会面临诸多困难，例如部分患者不能接受重复活检，或者患者一般状况不能耐受再次组织活检，此时可考虑选择液体活检代替，在减轻患者痛苦的同时也是明确突变状态的一种途径。无论如何，了解患者耐药机制是为后续选择精准、有效的治疗方案的必要措施，推荐应用于临床。”

　　提高生存获益，人文关怀不可或缺

　　临床中，肿瘤患者的诊疗，不仅仅在于治疗疗效，“人文关怀对于肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者的意义有时候甚至不亚于药物治疗。”潘峰教授如此说道。

　　“做好人文关怀很多时候可以提高患者的治疗信心，从而有效维持后续的治疗，对患者的整体生存获益都有极大的帮助。例如该病例中的患者，如若在疾病出现进展，或者疗效并未达到理想效果，患者因此备受打击时，临床医生给予鼓励与安慰，并适时分享治疗策略，可一定程度上打消患者的顾虑，并重拾治疗信心。”潘峰教授非常重视人文关怀：“临床中我也遇到过有患者因为治疗中的一点挫折，丧失后续治疗的信心、降低依从性，造成一连串如多米诺骨牌的效应，严重影响整体生存获益。对于这些患者，更加需要医务人员的耐心和心理疏导，帮助患者积极治疗，获得更好的疗效。”

　　联合治疗是肺癌“慢病化”的助推剂

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