新型MPS1抑制剂首次在肝癌治疗中展现活性

　　根据一项1/2期临床试验(MPSA-153-001)的1期结果，一种新型MPS1抑制剂，NMS-01940153E(S81694)，在复发或难治性不可切除肝细胞癌(HCC)患者中显示出临床活性。该数据在2022年EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上发表。

　　当MPS1（激酶调节纺锤体组装检查点）被抑制时，由于过度的有丝分裂不稳定，会导致肿瘤死亡。在HCC的三线治疗中，对具有新机制的新疗法的需求还很大，与正常组织相比，在HCC中发现了MPS1的高表达(P=0.003)，MPS1被发现是HCC总生存率的独立预后因素(HR,1.92;95%ci,1.01-3.68)。

　　根据MariaReig博士发表的新临床前数据，显示S81694在HCC细胞系中具有高度特异性活性。与传统的肝癌治疗方法，包括瑞戈非尼(Stivarga)、仑伐替尼(Lenvima)、索拉非尼(Nexavar)和阿霉素相比，NMS-01940153E在7个肝癌细胞系中表现出高敏感性和较低的半抑制浓度(<0.05M)。

　　MPSA-153-001试验

　　MPSA-153-001试验(ISRCTN35641359)是一项剂量发现和剂量扩展研究，研究对象是先前接受过全身治疗的不可切除肝癌患者。在第一阶段，如果患者未能通过标准治疗方案，则将其纳入研究，以确定该药物的最大耐受剂量和第二阶段推荐剂量。在正在进行的第二阶段试验中，包括了多达40名在三线或以上接受治疗的患者。

　　患者在每个周期的第1、8和5天静脉注射S81694，剂量分别为100mg/m2(n=6)或135mg/m2(n=6)。继续治疗直到疾病进展或治疗不耐受。

　　迄今为止，研究了12名1期可评估患者，他们的中位年龄为64岁(范围为28-76岁)，91.7%为男性。一半患者患有局部晚期疾病，另一半患者患有转移性疾病。最常见的转移部位是肺，占33.3%，其次是淋巴结，占25%。患者ECOG表现状态为0(50%)或1(50%)，均为Child-PughA级疾病，白蛋白-胆红素等级为1(83.3%)或2(16.7%)。既往治疗的中位数为2(1-3)，最常见的既往治疗包括索拉非尼(75%)，卡博替尼(33.3%)、瑞戈非尼(25%)和仑伐替尼(25%)。

　　MPS1抑制剂在晚期实体瘤患者中的首次人体研究的数据显示，在35名可评估患者中，2名患者表现出应答，13名患者病情稳定。本研究中的两例HCC患者病情稳定，持续6个月，其中1例在接受3次系统治疗后，肝靶病灶大小短暂缩小27%。截至数据截止，两名患者(每组1名)正在接受持续治疗。在7例可评估甲胎蛋白的患者中，3例患者的甲胎蛋白水平下降至少20%。

　　报道的最常见不良事件(AEs)是50%的患者中性粒细胞减少，25%的患者血小板计数减少，25%的患者尿铬。在100mg/m2剂量组，仅观察到2例3级中性粒细胞减少和1例4级败血症。ae在135mg/m2剂量组更常见，有5个3级事件(中性粒细胞减少、血小板计数减少、虚弱和全身性高血压危象)和2个4级事件(中性粒细胞减少)，被认为是剂量限制毒性。

　　1例停药是由于135mg/m2组出现AE(3级乏力和血小板计数减少)。100mg/m2组1例患者因输液反应在第一个周期出现治疗中断。因此，最大耐受剂量被确定为每周100mg/m2。

　　MPS1抑制剂：靶向有丝分裂的经典策略

　　肿瘤的生长是由于两个关键的细胞过程之间的不平衡的结果：细胞死亡和有丝分裂。在许多情况下，细胞增殖失调驱动细胞积累和肿瘤的发展。基于这一前提，许多传统的抗肿瘤治疗方法被选择为其防止细胞增殖的能力。当前，与控制细胞周期进程或有丝分裂有关的新蛋白靶点。这些新靶点包括激酶（PLK-1、AurkA、AurkB、CDK1、Pan-AurkD等）和有丝分裂运动蛋白（Eg5、CENP-E）。

　　目前正在开发的有丝分裂靶向疗法

　　单极纺锤体1(MPS1)激酶是一种在增殖细胞中高度表达的酪氨酸/丝氨酸-苏氨酸双联激酶，在控制有丝分裂中发挥关键作用。MPS1在许多不同来源的肿瘤(黑色素瘤、膀胱癌、间变性甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤)中高度表达。

　　S81694首次个人体剂量递增研究

　　S81694是一种吡唑-喹唑啉（pyrazolo-quinazoline），也是一种高效的选择性小分子MPS1抑制剂。根据临床前试验，S81694可引起有丝分裂检查点覆盖，加速有丝分裂，诱导染色体失调，减少有丝分裂标志物表达，诱导细胞凋亡和癌细胞死亡。S81694在靶细胞上停留时间长，2小时的短暂处理就足以使细胞死亡。在体内，该化合物在许多细胞系、异种移植和转基因肿瘤模型(结肠、乳腺、黑色素瘤、白血病、前列腺)中显示出显著的抗肿瘤活性。显著的肿瘤生长抑制高达95%的间断时间表在良好的耐受剂量。

　　虽然一些MPS1抑制剂正在进行临床前开发，但S81694可能是第一个进入临床的典型I期，首次人体剂量递增研究。

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