CAT-T细胞疗法与造血干细胞移植术：“得力拍档”还是“竞争对手”？

　　异基因造血细胞移植(HCT)和嵌合抗原受体T细胞(Tcell,CAR-T)治疗是血液系统疾病免疫治疗的主要方式，已广泛渗透到临床领域。这两项技术的出现彻底改变了许多恶性血液病的治疗，都为那些可能死于疾病的患者提供了持续缓解的机会。不断的创新使CAR-T疗法更有效和更容易获得，将继续改变这些方法，但同种异体HCT的类似创新可能会导致类似的改善临床结果。在本文中，我们将描述这两种疗法的发展历程与基本原理，解读它们在试验和实践中相互交织而又充满竞争的作用。

　　1.异基因造血细胞移植的发展

　　不断扩大的免疫肿瘤学领域已经开启了治疗和潜在治愈最危及生命的复发和难治性恶性血液病患者的可能性。异基因造血细胞移植的临床获益是由移植物抗肿瘤效应介导的，这种效应源于供体T细胞对宿主主要和次要组织相容性抗原的异基因反应。在过去的50年里，我们更好地理解和完善了异基因HCT的过程，提高了其成功率并限制了其并发症。然而，疾病的持久性和移植相关的毒性已经推动了持续创新的必要性。

　　2.CAT-T疗法的现身

　　与此同时，非特异性过继细胞疗法正在临床应用，新的基因转移技术允许携带CARs的t细胞的临床前体外工程。最初，基因转导是通过逆转录病毒载体发生的，但随后发展了包括慢病毒、腺病毒和非病毒方法的方法。最初的CAR结构包括细胞外抗原特异性结合部分，通常是单克隆抗体的单链可变片段(scFV)，融合到跨膜片段，以及由t细胞受体(TCR)的CD3ζ信号域组成的细胞内区域。虽然这些第一代CARs能够以hla不依赖的方式将t细胞的特异性重定向到目标抗原上，但CD3ζ单独的细胞内信号缺乏诱导增殖和延长抗肿瘤活性的强度，导致CAR-t细胞快速衰竭，体内肿瘤生长仅适度减少。

　　为了实现“活药物”的目标，即CAR-T细胞在体内给药后可以继续增殖并显示持续的抗肿瘤活性，研究人员研究了增强细胞内信号的方法。随着这些第二代CAR-T细胞在人体中的扩展和持久性，以及针对CD19+B细胞恶性肿瘤的疗效信号，这些细胞被广泛用于临床研究。

　　3.CAR-T细胞疗法与同种异体

　　HCT的临床实践

　　3.1急性淋巴细胞白血病

　　急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的治疗在过去十年中取得了巨大的进展。长时间、高强度的联合化疗方案在治愈大多数ALL患儿方面非常成功。随着治疗的进展，对B-ALL的临床和生物学异质性的理解也有了进展。这使得基于临床因素，细胞遗传学/分子因素和治疗反应的风险分层更加精确。具有高危特征的患者通常被建议在首次临床缓解时进行异基因HCT(CR1)。

　　然而在儿科和成人B-ALL患者中，复发和难治性疾病的预后都很差。在CAR-T治疗之前，与挽救性化疗相比，两种免疫疗法，inotuzumabozogamicin和blinatumomab能够显著延长无事件生存期和总生存期。在这两项试验中，绝大多数患者仍然复发，并在24个月内死亡，只有少数人进行了异基因HCT，获得了长期生存。最近cd19靶向CAR-T细胞(CART19)的出现为复发/难治性B-ALL提供了另一种治疗方法。

　　3.2非霍奇金淋巴瘤

　　CAR-T疗法在非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗策略中的作用正在积极发展，并根据NHL亚型而有所不同。同样，异基因HCT在NHL中的作用也在不断变化，这在很大程度上是由于CAR-T疗法的引入和推广。

　　弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的早期复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗模式包括挽救性化疗，然后对那些对挽救方案有反应的患者进行自体干细胞移植(ASCT)，适用于符合移植条件的患者。历史上，与ASCT相比，初始挽救方案后的异基因HCT巩固与复发发生率降低相关，但其毒性更大，导致无复发和总生存期相当。研究确实认为，在ASCT后复发或未能动员足够干细胞的情况下，可以利用免疫治疗的移植物抗淋巴瘤效应，因此异基因HCT被归为这种情况。

　　虽然缺乏与异基因HCT的直接比较，随访仍然有限，但来自CD19CAR-T治疗复发/难治性DLBCL的主要试验数据和真实世界的注册数据表明，持久CR率为30-40%，与治疗相关的毒性更良性，并归为急性环境。

　　3.3套细胞淋巴瘤

　　套细胞淋巴瘤虽然罕见，但具有独特的挑战性，因为它在初始诱导和ASCT巩固治疗后总是复发，其临床过程通常是侵袭性的，并且经常对化疗和新药物难以治疗。Bruton酪氨酸激酶(BTK抑制剂)等新疗法可以延长生存期，但进展往往是不可避免的，并与生存差相关。尽管许多靶向药物的出现已经提供了更长的反应时间，并且患者在考虑使用异基因HCT时接受了更多的治疗，但异基因HCT已经作为一种潜在的治疗选择。鉴于较低的NRM，在套细胞淋巴瘤患者中，CAR-T可能被认为优于异基因HCT。

　　3.4滤泡细胞淋巴瘤

　　滤泡性淋巴瘤(FL)是第二常见的NHL和最常见的无痛性淋巴瘤。患者病程不同，但通常认为这种疾病是无法治愈的，许多患者在病程中接受多种治疗。虽然并非所有患者都需要前期治疗，但早期治疗失败的患者(化疗免疫治疗后24个月内疾病进展或利妥昔单抗单药治疗12个月内疾病进展)采用标准治疗的预后较差，需要更积极的治疗。在那些存活超过24个月的患者中，接受异基因HCT的患者的生存率更高。然而，有趣的是，包括CAR-T细胞在内的FL新型和研究性疗法的增加，正在减少异基因HCT的使用和效用。CD19CAR-T细胞的小型前瞻性试验证明了CAR-T治疗复发/难治性FL患者的前景，促使正在进行的更大规模的临床试验。

　　3.5多发性骨髓瘤

　　虽然多发性骨髓瘤(MM)的治疗在过去的二十年中有了显著的改善，但它通常被认为是不可治愈的，大多数患者将死于他们的疾病。在20世纪90年代和21世纪初，在此期间，新的疗法(即蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体)处于临床开发阶段，异体HCT以多种方式被研究用于MM的治疗。根据一些回顾性系列和注册研究的报道，异基因HCT作为复发后的挽救性治疗，已被证明对一小部分患者提供PFS获益而无OS获益，并且在所选患者中，结果与挽救性ASCT相当或更差。因此，共识指南建议只有在设计良好的临床试验的背景下，才能在这些情况下使用异基因HCT。然而，他们正在与CAR-T治疗MM的持续发展作斗争。

　　B细胞成熟抗原(BCMA)是存在于一些成熟B细胞和正常浆细胞、恶性浆细胞上的细胞表面抗原，重要的是在造血干细胞、非B细胞和浆细胞造血谱系或非造血组织上不表达。具有CD28共刺激结构域的BCMACAR-T疗法的首次人体试验显示出有希望的抗骨髓瘤疗效。接受最高剂量9×106个CAR-T细胞/kg体重的两名患者至少有非常好的部分反应，尽管他们都有严重的CRS和长时间的细胞减少。

　　4.CAR-T和异体HCT：不可分割的命运

　　成人异基因HCT最常见的适应症是急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。尽管移植本身具有毒性，但复发仍然是异基因HCT治疗失败和死亡的最重要原因，这突出了在不增加毒性的情况下进一步进行疾病改造创新的必要性。与b细胞恶性肿瘤不同，迄今为止，髓系恶性肿瘤的大多数CAR靶向抗原与正常髓系细胞和造血干/祖细胞(HSPCs)有显著重叠，根除这些细胞可能难以耐受。

　　由于抗原重叠仍然是一个重大挑战，AMLCAR-T治疗的直接作用是作为异体HCT的桥梁，一个新概念是通过基因工程将同种异体移植物从正常造血系统中去除目标抗原，并将这种同种异体移植物与供体来源的CAR-T细胞按顺序移植对抗特定抗原。问题仍然是移植后免疫抑制将如何影响供者来源的CAR-T细胞在这个平台上的持久性和有效性。尽管尚待临床开发，但希望将CAR-T治疗与基因工程的异基因HCT相结合的概念能够在有限的附加毒性下对AML产生协同作用。

　　其他提高AMLT细胞治疗特异性的方法正在临床前和临床开发中，包括双靶向CAR-T细胞，它可以识别白血病母细胞特有的表面抗原组合，以及T细胞受体工程(TCR)T细胞，它可以识别AML母细胞特异性的细胞内蛋白。然而，现有的观点是，AML细胞治疗带来的临床进展可能需要与异基因HCT结合，以获得最佳结果。随着人们对这些互补平台的了解越来越多，双方的经验教训可能会相互受益。

　　5.在对抗中携手进步

　　异基因造血细胞移植和嵌合抗原受体T细胞疗法是两种主要的细胞疗法，这两种方法是互补还是相互竞争，主要取决于疾病和患者，需要细致入微和个性化的方法。基于目前的研究，由于恶性髓系细胞与非恶性造血干细胞和祖细胞之间的抗原重叠，CAR-T疗法很有可能与异基因HCT联合使用。用于构建新的CAR-T的技术可能能够同时修改同种异体移植物以限制脱靶效应。

　　由于这两种疗法的成功，过继性免疫治疗领域的创新步伐正在加快。这两个领域正在进行的研究通常相互转化，并转化为其他形式的研究性细胞疗法，为管理并发症(如CRS)提供策略，并增加治疗前景的可及性。随着技术的发展和新疗法的出现，挑战将继续是根据每个病人的具体疾病和表现状况综合数据，以便为每个人提供更好和更有针对性的治疗。

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