肝细胞癌免疫疗法（下）：免疫联合治疗

　　VEGF抑制剂的免疫治疗随着我们对HCC肿瘤发生的认识不断发展，VEGF被发现是一种重要的免疫调节剂，可通过抑制树突状和效应性T细胞成熟、促进免疫抑制性巨噬细胞、增强免疫检查点分子表达、减少黏附分子表达和损害细胞毒性T细胞产生IFNγ。因此，靶向VEGF通路的治疗有可能逆转具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，ICIs与VEGF抑制剂联合治疗将产生协同作用，正如在其他实体瘤中观察到的那样。

　　阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

　　GO30140(NCT02715531)评估了阿替利珠单抗在晚期HCC患者中的作用。这项国际ⅰb期试验包括5个队列，队列A和F靶向晚期HCC患者。队列A的患者接受了阿替利珠单抗(PDL1抑制剂)+贝伐珠单抗(VEGF抑制剂)治疗，而队列F的患者被随机(1∶1)分配接受阿替利珠单抗单药治疗或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗。在队列A中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗达到了36%(104例患者)的缓解率，在队列F中(60例患者)达到了5.6个月的mPFS。在队列F(59例患者)中，阿替利珠单抗单药治疗的mPFS为3.4个月。

　　基于这些关键研究结果，全球性、开放标签、3期IMbrave150研究(以2∶1的随机分组)直接比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗与索拉非尼作为晚期HCC患者的一线治疗。联合主要终点是OS和PFS。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗优于索拉非尼的预设OS风险比为0.71(p=0.002)。在中位8.6个月随访时，无法评估阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的mOS，但索拉非尼组的mOS为13.2个月(HR0.58,95%CI0.42~0.79)。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的mPFS显著延长(6.8vs4.3个月，HR0.59,95%CI0.47~0.76,p<0.001)。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的缓解率为27.3%，而索拉非尼组为11.9%(p<0.001)。额外12个月随访后，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的更新mOS为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组的最新客观缓解率为30%。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗方案总体耐受性良好，最常见的3级或4级事件为高血压。值得注意的是，考虑到与贝伐珠单抗相关的出血风险，本研究要求所有患者在入组前6个月内接受内镜评估，并且必须按照当地的治疗标准治疗静脉曲张。在预设的患者报告结局分析中，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗也显示出良好的生活质量。鉴于出色的结果，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗成为无禁忌证的BCLCB或C期晚期HCC患者的新标准一线治疗。

　　阿替利珠单抗联合卡博替尼

　　卡博替尼是除靶向Met和TAM激酶家族外靶向VEGF通路的TKI。在随机3期CELESTIAL试验中，卡博替尼作为二线单药治疗最初在晚期HCC中显示出抗肿瘤活性，并于2019年1月获得FDA批准。此外，阿替利珠单抗-卡博替尼联合治疗在多种实体瘤中显示出临床活性，使其成为HCC中一个有吸引力的联合治疗方案。

　　COSMIC312是一项国际性、开放标签、随机、3期试验，比较了阿替利珠单抗-卡博替尼联合治疗与索拉非尼一线治疗晚期HCC的效果。本研究以2∶1∶1的比例将患者随机分组，分别接受阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼或卡博替尼单药治疗。主要终点是被分配至联合治疗组或索拉非尼组的前372例患者的PFS，以及联合治疗组和索拉非尼组所有患者的OS。在2021年3月8日数据截止时，前837例患者被纳入分析，其中联合治疗组432例，索拉非尼组217例。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗-卡博替尼组未观察到显著的OS获益(mOS15.4vs15.5个月，HR0.90,95%CI0.69~1.18,p=0.44)，而阿替利珠单抗-卡博替尼组的mPFS较长(mPFS6.8vs4.2个月，HR0.63,95%CI0.44~0.91,p=0.0012)。卡博替尼单药治疗的mPFS长于索拉非尼(5.8个月vs4.3个月，HR0.71,95%CI0.51~1.01,p=0.011)。未检测到新的安全信号。值得注意的是，这项研究不要求在纳入前进行内镜评估。然而，在含卡博替尼的治疗方案中，未观察到过多的严重出血事件，阿替利珠单抗-卡博替尼联合治疗组的3级或更高级别出血事件发生率最低。虽然阿替利珠单抗-卡博替尼方案未显示OS获益，但根据亚组分析，该方案在某些患者亚组(包括有乙型肝炎感染、肝外疾病或大血管侵犯的患者)中显示出获益。

　　信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药(IBI305)

　　ORIENT-32是一项在中国开展的开放、随机、ⅱ/ⅲ期临床研究。24例晚期HCC患者被纳入2期安全性导入期，接受信迪利单抗(一种PD1抑制剂)联合IBI305(一种贝伐珠单抗生物仿制药)治疗。在本研究的3期部分中，571例患者被随机分配接受信迪利单抗-IBI305或索拉非尼治疗。联合主要终点是OS和PFS。在中位随访10.0个月时，信迪利单抗-IBI305改善了PFS(4.6vs2.8个月，HR0.56,95%CI0.46-0.70,p<0.0001)和OS(中位未达到vs10.4个月，HR0.57,95%CI0.43-0.75,p<0.0001)鉴于其良好的疗效，信迪利单抗-IBI305联合方案随后在中国被批准作为一线治疗方案。

　　帕博利珠单抗+仑伐替尼

　　正如3期CLEAR试验所证明的那样，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗是肾细胞癌的有效一线治疗方案。在单组ⅰb期KEYNOTE524研究中，该方案在晚期HCC中也显示出令人鼓舞的临床活性。在mOS为22个月的104例患者中，帕博利珠单抗-仑伐替尼联合治疗达到了46%的高客观缓解率。

　　随后，研究者在LEAP-002试验中对帕博利珠单抗-仑伐替尼联合治疗进行了评估，LEAP-002是一项全球性、随机、双盲、3期试验，在794例BCLCB期或C期HCC患者中比较了帕博利珠单抗-仑伐替尼与仑伐替尼单药治疗的一线治疗44在中位随访32.1个月的最终分析中，帕博利珠单抗-仑伐替尼组未能达到改善OS(21.2个月vs19.0个月，HR0.84,95%CI0.708-0.997,p=0.0227)和mPFS(HR0.867,95%CI0.734-1.024,p=0.0466)的主要终点。

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

　　在中国开展的2期RESCUE研究中，卡瑞利珠单抗(一种PD1抑制剂)与阿帕替尼(一种VEGFR2TKI)联用显示出显著活性。该研究包括一个在一线环境中接受该联合治疗的队列和另一个在二线环境中接受该药物的队列。中位随访29.1个月时，一线队列(70例患者)和二线队列(120例患者)的mOS分别为20.1个月和21.8个月.

　　在亚洲开展的一项国际性、开放标签、随机、3期试验中，该联合疗法作为晚期HCC的一线治疗，与索拉非尼相比进行了进一步评估。接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的患者显示mPFS为5.6个月，而索拉非尼为3.7个月(HR0.52,95%CI0.41-0.65,p<0.0001);mOS为22.1个月，而索拉非尼为15.2个月(HR0.62,95%CI0.49-0.80,p<0.0001)，研究达到了主要终点PFS和OS的改善。

　　双免联合

　　联合免疫治疗方案CTLA4和PD1/PDL1是在适应性免疫调节中发挥不同作用的两个关键成分:CTLA4在启动过程中抑制早期T细胞活化，而PD1/PDL1诱导T细胞耗竭。抗CTLA4和抗PD1/PDL1联合治疗改善了各种实体瘤的临床结局，支持了这一联合治疗的协同作用。

　　纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

　　伊匹木单抗(抗CTLA4抗体)与纳武利尤单抗(抗pd1抗体)联合治疗HCC的试验首先在三组CheckMate040研究中进行。这是一项全球性、多中心、开放标签的I/II期研究。既往有索拉非尼暴露史的晚期HCC患者被随机(1∶1∶1的比例)接受不同给药方案的纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗(A组，每3周1次，伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg，共4剂，之后每2周1次，纳武利尤单抗240mg;B组:伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg，每3周给药4次，之后每2周给药240mg;C组:伊匹木单抗1mg/kg，每6周1次;纳武利尤单抗3mg/kg，每2周1次)。本研究共纳入148例患者(A组50例，B组和C组各49例)。尽管所有治疗策略的总缓解率相似(32%、27%和29%)，但A组的mOS显著较长(分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月)，较高剂量的伊匹木单抗(3mg/kg)与纳武利尤单抗联合给药4个组更有利。值得注意的是，A组的治疗相关不良事件发生率也较高。FDA加速批准A组方案用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。比较伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与索拉非尼或仑伐替尼治疗treatment-na?ve晚期HCC的确证性3期研究(CheckMate9DW,NCT04039607)正在进行中。

　　度伐利尤单抗联合Tremelimumab

　　度伐利尤单抗(一种PDL1抑制剂)和Tremelimumab(一种CTLA4抑制剂)联合治疗在一项I/II期研究中首次被用于晚期HCC的二线治疗。共计332例患者被随机分配至4个组之一(T300+D组，tremelimumab300mg+度伐利尤单抗1,500mg单剂给药，随后度伐利尤单抗1,500mg每4周给药1次，之后命名为tremelimumab单药规律间隔度伐利尤单抗[STRIDE]方案;D组:度伐利尤单抗1500mg，每4周1次;T组:tremelimumab750mg，每4周1次;T75+D组:tremelimumab75mg+度伐利尤单抗1500mg，每4周1次，共4剂，之后度伐利尤单抗1500mg，每4周1次)。T300+D(STRIDE)组的获益最令人鼓舞，总缓解率为24%，mOS为18.7个月(而D组、T组和T75+D组的RR分别为10.6%、7.2%和9.5%，mOS分别为13.6个月、15.1个月和11.3个月)。

　　HIMALAYA研究是一项全球性、开放标签、随机、3期试验，评估了STRIDE方案和度伐利尤单抗单药治疗与索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的效果。值得注意的是，本研究与其他免疫治疗试验略有不同，即排除了侵犯门静脉主干的患者。主要终点是STRIDE方案与索拉非尼相比的OS，次要终点是度伐利尤单抗与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。在STRIDE方案组(393例患者)、度伐利尤单抗单药治疗组(389例患者)和索拉非尼组(389例患者)中，mOS分别为16.4个月、16.56个月和13.77个月。STRIDE方案对索拉非尼的OSHR为0.78(96.02%CI0.65-0.93,p=0.0035)，度伐利尤单抗单药治疗对索拉非尼的OSHR为0.86(95.67%CI0.73-1.03，非劣效性界值1.08)。本研究达到了预设的主要终点和次要终点，但三组的PFS无显著差异。基于HIMALAYA研究结果，FDA于2022年10月批准了度伐利尤单抗联合Tremelimumab用于不可切除的肝癌成年患者。

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