首款国产CD19 CAR-T疗法申报上市，回顾CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤发展历程

　　12月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，合源生物已在中国递交其CAR-T产品赫基仑赛注射液（拟定）的上市申请，并获得受理，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/rB-ALL）患者。

　　在第64届美国血液学会(ASH)年会上，合源生物首次向全球公布赫基仑赛注射液(拟定)(CNCT19细胞注射液,InaticabtageneAutoleucel)用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(r/rB-ALL)关键性临床研究数据,研究中显示出:

　　总体缓解率高且达深度缓解，3个月内的总体缓解率(ORR)高，在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,有32例患者达到缓解,3个月内的ORR为82.1%(95%CI:66.47,92.46)。3个月时的总体缓解率(ORR)高:在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,经IRC评估有25例患者达到缓解,3个月时的ORR为64.1%(95%CI:47.18,78.80)。CR(完全缓解)率高:32例3个月内获得ORR的患者中,26例为CR,CR率达66.7%(26/39)。25例3个月时获得ORR的患者中,20例为CR,CR率达51.3%(20/39)。MRD阴性率高:3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。

　　CAR-T细胞免疫疗法的发展

　　近年来，癌症治疗方法发展迅速，尤其是免疫疗法是发展最快的癌症治疗方法之一。CAR-T细胞免疫疗法在癌症治疗中取得了令人瞩目的成果，免疫疗法逐渐成为恶性血液病的关键治疗选择。从2017年8月和2017年10月率先获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤的Kymriah和Yescarta，到CB-010疗法等最新进展，它们都在恶性肿瘤中发挥着关键作用，尤其是在病例中复发和难治性癌症

　　1.Kymriah(Tisagenlecleucel)

　　Kymriah是FDA于2017年8月31日批准的第一个CAR-T细胞产品（CD19/FMC63），用于治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者（25岁以下）是难治性或第二次或以后复发]。2018年5月2日，Kymriah获批用于治疗经过两线或多线全身治疗后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）成年患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤(FL)引起的高级B细胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。2022年5月27日，Kymriah被FDA批准用于治疗两线或多线全身治疗后成年R/RFL患者的新适应症。此次批准基于全球2期ElARA试验（NCT03568461），标志着Kymriah的第三个适应症并扩大了待解决的疾病范围。

　　2.Yescarta(AxicabtageneCiloleucel)

　　Yescarta（AxicabtageneCiloleucel，KTE-X19）是第二代基于逆转录病毒转导CD-28的CAR-T细胞产品（CD19/FMC63），于2017年10月18日获FDA批准用于治疗R/R两线或多线全身治疗后的LBCL，包括DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、HGBCL和转化的滤泡性淋巴瘤(TFL)。

　　基于ZUMA-5（NCT03105336）的结果，FDA于2021年3月3日批准了两线或多线全身治疗后成年R/RFL患者的适应症。2022年4月1日，Yescarta获FDA批准用于治疗12周内R/R的成年（≥18岁）LBCL患者数月的一线化学免疫治疗，并打算继续进行自体干细胞拯救的高剂量治疗。

　　Yescarta于2021年6月在中国获批，商品名为益凯达（FKC876）。

　　3.Tecartus（BrexucabtageneAutoleucel）

　　Tecartus(BrexucabtageneAutoleucel)是第三种CAR-T细胞药物(CD19/FMC63)，于2020年7月24日首次获批用于治疗R/R套细胞淋巴瘤(MCL)患者。关键的2期临床试验ZUMA-2(NCT02601313)包括所有接受BTK抑制剂治疗的MCL患者，其ORR为93%，CR为67%。附加文件1：表1，该药ORR较高，但3级以上ICANS发生率达到31%，居同类药物之首。

　　2021年10月1日，FDA批准Tectartus用于治疗26岁及以上患有R/RB-ALL的成年患者。

　　4.Breyanzi(LisocabtageneMaraleucel)

　　2021年2月5日，Breyanzi（LisocabtageneMaralecel）（CD19/FMC63）获FDA批准，用于治疗两线或多线全身治疗后的R/RLBCL成年患者。

　　2022年6月25日，FDA批准Breyanzi用于经过一种先前治疗后的R/RLBCL。通过此次批准，Breyanzi现在在R/RLBCL中拥有任何CAR-T疗法中最广泛的患者资格。

　　5.Abecma（IdecabtageneVicleucel）

　　Abecma（IdecabtageneVicleucel，bb2121）是第一个CAR-T细胞药物（BCMA/C11D5.3），于2021年3月26日获得FDA批准。该产品可用于治疗四线治疗后的R/RMM成人患者或更多疗法，包括免疫调节、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。

　　6.Carvykti(CiltacabtageneAutoleucel)

　　Carvykti作为2022年2月28日获FDA批准的中国首个CAR-T细胞疗法（BCMA/VHH-VHH），是全球第二个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。Carvykti在三个或更多先前的治疗后使用，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及抗CD38抗体，并且是患有进展性R/RMM成人的最后治疗选择之一。

　　7.RelmacabtageneAutoleucel(Relma-cel,JWCAR029)

　　Relma-Cel(JWCAR029)(CD19/FMC-63)作为二线或以上治疗适合治疗DLBCL患者。转导的自体CD4+和CD8+T细胞在Relma-cel中表达tEGFR和CD19特异性CAR[93]。Relma-cel表达的CAR结构与另一种CAR-T细胞产品Breyanzi(CD19/4-1BB/CD3-ζ)的结构相当。Breyanzi在R/RLBCL中具有高反应率并且与低水平毒性相关。

　　小结

　　由于其安全性和可控性，CAR-T免疫疗法已成为治疗某些R/R恶性血液病的关键新方法。然而，其高成本、复杂的制造工艺和细胞毒性对其临床应用提出了挑战。CAR-T细胞疗法与PD-1/PD-L1、依鲁替尼、PI3K抑制剂等的联合疗法在治疗血癌方面取得了显着效果。联合疗法已被证明可以增强CAR-T细胞的功能并延缓其衰竭，抑制TME并减少细胞毒性作用。因此，应进行前瞻性临床试验以证明这些选择的可行性。

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