2022年NCCC指南重要更新解读——多发性骨髓瘤的治疗

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞在骨髓中蓄积的恶性肿瘤，因骨髓衰竭导致肾衰竭、高钙血症、骨破坏和贫血。MM约占所有癌症的1.8%，恶性血液病的18.7%。MM最常见于65至74岁的人群，中位年龄为69岁。NCCNMM小组已经制定了处理各种浆细胞肿瘤患者的指南，包括肾脏和神经系统意义的单克隆性γ病，POEMS(多发性神经病，器官肿大，内分泌病，单克隆蛋白，皮肤变化)，这些指南每年更新一次，如果有新的高质量临床数据可用，更新频率会更高。

　　针对MM的2022版NCCN肿瘤临床实践指南(NCCN指南)进行了重大更新。本文将着重解读这些重点更新，包括针对新诊断的适合移植和不适合移植的候选人、维持和先前治疗的MM的建议疗法等。（3.2022版本更新的完整列表，请访问NCCN.org。）

　　1.MM的一般治疗更新

　　专家组新增了MM治疗的一般考虑因素。本页包含考虑的一般原则，筛查和预防建议，重要的给药和给药注意事项，以及一些值得注意的副作用和实验室检测注意事项。今年，对于老年MM患者，该小组建议使用国际骨髓瘤工作组开发的工具进行衰弱评估或计算衰弱评分，以预测死亡率和毒性风险。

　　1.1新诊断MM的治疗方案更新

　　在今年的年度指南更新期间，专家组审查了所有方案的偏好类别，并根据更新的数据和/或专家组共识重新分类了一些方案。专家组还为新诊断的MM患者增加了新的治疗方案，包括符合移植条件的和不符合移植条件的。

　　Thebortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone（Bortezomib/环磷酰胺/dexamethasone方案）从“首选”类别转移到“在某些情况下有用”的移植候选人。重新分类的理由是，该方案仅用于患者不能立即获得Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone或肾功能不全的情况。该方案继续被列为“在某些情况下对非移植候选人有用”。

　　专家组将daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone4种药物方案添加到“在某些情况下有用”类别的方案列表中。

　　Daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethason在移植环境中的数据来自2个试验。在新诊断的多发性骨髓瘤患者的第一个非随机临床试验中(n=41)，daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethason治疗与低残留疾病(MRD)阴性率高相关(41例可评估患者中有29例在8个治疗周期后MRD阴性)中位随访11个月时，该试验报告的1年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为98%(95%CI,93%-100%)和100%。

　　在正在进行的II期MASTER试验中，123例患者接受daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethason4个周期的诱导，随后进行自体干细胞移植，然后根据MRD状态与诱导方案巩固。在巩固结束时MRD阳性的患者接受lenalidomide维持。连续两次试验mrd阴性的患者仅转入观察组。诱导后mrd阴性的患者比例为42%，自体造血细胞移植(HCT)后为73%，巩固期间为82%。

　　该方案被列入“在某些情况下有用”的类别，专家组在脚注中指出，它通常是为侵袭性疾病患者保留的一种选择。

　　该小组还为非移植患者增加了改良的bortezomib/lenalidomide/dexamethasone方案(VRd-lite)。该研究基于以下II期研究，该研究评估了VRd-lite三联疗法在老年移植不符合条件的MM患者中的修改剂量和治疗方案。在中位随访17.2个月的48例可评估患者中，1年PFS为95%，2年PFS为68%在61个月的随访中，PFS持续改善。PFS中位数为41.9个月，OS中位数未达到。5年OS为61.3%。

　　由于VRd-lite是一种耐受性良好的方案，并提供了一种有效的选择，使用3种药物方案，修改剂量和日程，而不影响对老年、体弱、不适合移植的患者的疗效，专家组已将其作为不适合移植的MM患者的一种选择。

　　1.2维持治疗建议的更新

　　TOURMALINE-MM3试验研究了在诱导治疗和单一自体HCT8后至少取得部分缓解的患者中，ixazomib与安慰剂维持2年的情况，TOURMALINE-MM4试验研究了新诊断为MM的移植不合格患者中ixazomib维持的情况。考虑到这一更新，专家组将ixazomib维持的名称更改为2B类推荐。

　　从诱导治疗推断，一个机构研究了lenalidomide/bortezomib/dexamethasone作为维持长达3年，然后在自体HCT后的高风险疾病患者中使用单药lenalidomide(n=45)。结果显示，采用三联药物治疗方案作为维持/巩固治疗，中位PFS为32个月，3年OS为93%。

　　一项回顾性研究评估了lenalidomide/bortezomib/dexamethasone对新诊断MM患者(n=1000)的疗效，随后根据骨髓瘤风险分层给予维持治疗。维持治疗包括单药lenalidomide或lenalidomide/bortezomib。总的来说，753名患者接受了维持;600例(60.7%)患者基于标准风险细胞遗传学接受lenalidomide单独维持治疗，107例(10.7%)患者接受免疫调节药物(IMiD)和蛋白酶体抑制剂(PI)维持治疗，主要为lenalidomide/bortezomib/dexamethasone。高危疾病患者接受lenalidomide和bortezomib维持治疗的中位PFS为40.3个月(95%CI,33.5-47个月)，中位OS为78.2个月。在74个月的中位随访中，该组的中位OS为78.2个月(95%CI,62.2-94.2个月)。NCCNMM小组现已将该方案作为符合移植条件的患者的维持治疗选择。

　　2.先前治疗方案的更新

　　对于以前治疗过的MM有多种治疗方法。患者选择合适的治疗方法取决于临床复发的情况，如以前的治疗、反应持续时间、以前接受的药物类别以及以前治疗的残留或新出现的副作用。患者特异性因素也需要考虑，如虚弱，临床试验的可获得性和可获得性，以前的自体干细胞收集，以及患者对特定治疗的偏好。

　　该小组收到了几项要求，要求为复发/难治性MM(R/R)的治疗选择提供额外指导。因此，在2022年版本中，该小组将治疗方法分为早期复发(1-3种先前治疗)和晚期复发(3种治疗)。专家组还在一个脚注中澄清说，“包括在1-3个先前疗法中的方案也可以在疾病病程后期使用。应尝试使用患者未接触过或1行前未接触过的药物/药物类别。”这种策略的一个例子是，在患者服用lenalidomide后出现进展时，选择一种不含lenalidomide的方案。

　　在2022年的更新中，根据新的数据，isatuximumab-irfc/carfilzomib/dexamethasone和daratumumab/pomalidomide/dexamethasone从其他推荐方案转移到早期复发的首选方案(1-3次既往治疗)。

　　多中心、III期、开放标签的IKEMA试验研究了复发MM患者(n=302)，这些患者之前接受了1-3个治疗线，随机分配到carfilzomib/dexamethasone±isatuximab-irfc治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性在中位随访21个月后，与对照组19个月相比，isatuximab-irfc组未达到中位PFS(危险比[HR]，0.53;95%ci,0.32-0.89)。与对照组相比，isatuximab-irfc组分别有59%和57%的患者出现严重不良反应。isatuximab-irfc最常见的不良反应为输液相关反应、疲劳、高血压、腹泻、上呼吸道感染、肺炎、呼吸困难和支气管炎。根据IKEMA试验的结果，专家组将isatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasone列为R/RMM患者的首选方案，此前，该方案作为2A类推荐的“其他推荐方案”。

　　II期MM-014研究调查了R/RMM患者在lenalidomide为基础的治疗方案后排序的含有Pomalidomide的治疗方案。该试验有3个队列，其中一个队列(队列B)评估了在近期一线接受过1-2次含lenalidomide方案治疗的患者使用daratumumab/Pomalidomide/dexamethasone三联疗法。在队列B中，所有患者既往有lenalidomide(75%既往有lenalidomide难治性疾病)。大多数患者接受了1线与2线的治疗(62.5%vs37.5%)。在中位数28.4个月的随访中，队列B(n=112)的总缓解率(ORR)为77.7%，52.7%达到非常好的部分缓解或更好;中位PFS为30.8个月在一项更新的MM-014分析中，lenalidomide复发(接受lenalidomide治疗方案后60天疾病复发)和lenalidomide难治性疾病患者的ORR分别为82.1%和76.2%。

　　一项开放标签、多中心III期研究(APOLLO)调查了Daratumab/Pomeradomide/dexamethasone与Pomeradomide/dexamethasone在接受≥1种既往治疗线(包括lenalidomide和pi)的患者中的对比。在中位随访16.9个月时，在Pomeradomide/dexamethasone的基础上加用Daratumab，ORR为69%对46%，中位PFS为12.4对6.9个月(HR,0.63;95%CI,0.47-0.85)。

　　基于这些数据，该小组将daratumumab/pomalidomide/dexamethasone列为1类首选治疗方案，用于接受过至少2种先前治疗(包括IMiD和PI)的R/RMM患者。

　　今年早些时候，FDA加速批准了melphalanflufenamide，这是一种肽-药物缀合物，具有独特的melphalan和去乙基-melflufen与dexamethasone联合使用的给药机制。该批准基于melphalanflufenamide/dexamethasone在R/RMM患者(n=157)中的多中心单臂试验(HORIZON)结果，ORR为29%，估计中位PFS为4.2个月。

　　KarMMaII期试验评估了idecabtagenevicleucel(ide-cel)的有效性和安全性，这是一种抗b细胞成熟抗原(BCMA)CAR-t细胞疗法，用于先前接受过3种治疗的R/RMM患者随访13.3个月后，128例患者中94例出现缓解。ORR为73%，估计中位PFS为8.8个月(95%CI,5.6-11.6个月)常见的不良反应包括贫血(70%)和血小板减少(63%);细胞因子释放综合征占84%(5%≥3级)，神经毒性作用占23%(3%≥3级)。

　　基于KarMMa试验的结果和FDA对该药物的批准，专家组将该疗法作为至少接受过4种先前疗法(包括PI、IMiD和抗cd38单克隆抗体)的复发MM患者的治疗选择。

　　3.总结

　　新版NCCN指南见解强调了针对MM治疗方案的重要更新。NCCN指南在不断演变中，它们每年更新一次，如果在此期间有新的高质量临床数据可用，有时更新频率会更高。NCCN指南中的建议，除了少数例外，都是基于临床试验的证据。在个别临床情况下应用这些指南以提供最佳疗法时，需要专家的医疗临床判断。医生和患者有责任共同探索和选择从可用的选择中寻最优解，在可能的情况下，与NCCN的理念一致，专家组强烈鼓励患者和医生参与前瞻性的临床试验。

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