2022版NCCN指南盘点——肾癌的全身性治疗

　　据估计，肾细胞癌(RCC)约占所有新发癌症的3.8%，诊断年龄中位数为64岁。大约85%的肾肿瘤为RCC，其中大约70%具有清晰的细胞组织学(ccRCC)。患者5年生存率最重要的预后决定因素是肿瘤的分期、分级、肿瘤的局部范围、有无区域淋巴结转移以及出现转移性疾病的证据。RCC主要转移到肺、骨、肝、淋巴结、肾上腺和大脑。NCCN肾癌指南为ccRCC和非透明细胞RCC(nccRCC)患者的临床管理提供了多学科建议，本文将盘点2022年最新版本的ccRCC与nccRCC的系统性治疗方案。

　　1．复发或IV期疾病患者的手术选择

　　IV期疾病患者可能从手术中获益。例如，CT上怀疑转移的淋巴结可能是增生性的，没有肿瘤。因此，存在微小的区域性腺病并不排除手术。对于有可能手术切除的原发肿瘤块的患者，建议在全身治疗前行减细胞性肾切除术。

　　2.复发或IV期疾病患者的全身治疗选择

　　肿瘤组织学和患者风险分层是治疗选择的重要依据。NCCN肾癌指南根据组织学分层治疗建议。对ccRCC的一线治疗建议也按危险组分层。

　　为了进一步指导晚期RCC的管理，NCCN肾癌小组将所有系统性肾癌治疗方案分类为“首选”、“其他推荐方案”或“在某些情况下有用”。通过考虑疗效、安全性、证据和其他在治疗选择中起作用的因素，这种分类为治疗选择提供了指导。这些因素包括已存在的合并症、疾病的性质，以及在某些情况下考虑使用药物。

　　3.ccRCC：一线首选方案

　　3.1Axitinib联合pembrolizumab(所有风险组)

　　Axitinib是一种选择性的第二代vegfrTKI，而pembrolizumab是一种选择性结合程序性死亡-1，阻断PD-1与其配体，程序性死亡配体1(PD-L1)和PD-L2(均在抗原提呈细胞上表达)之间的相互作用。2019年4月，FDA批准阿西替尼联合派姆单抗用于晚期RCC患者的一线治疗。

　　3.2Cabozantinib联合Nivolumab(所有风险人群)

　　Cabozantinib是VEGFRs、MET和AXL的多靶点TKI，而nivolumab是一种抗pd-1抗体。2021年1月，FDA批准cabozantinib联合nivolumab用于晚期RCC患者的一线治疗。来自随机III期CheckMate9ER试验的数据，包括良好、中等或低风险的RCC患者，支持联合疗法被批准用于这一适应症。

　　3.3Lenvatinib联合Pembrolizumab(所有风险组)

　　Lenvatinib是VEGFR-1、-2和-3的多靶点TKI，Pembrolizumab的作用机制已在前面描述过。2021年8月，FDA批准lenvatinib联合pembrolizumab用于晚期RCC患者的一线治疗。来自随机III期CLEAR试验的数据，包括良好、中等或低风险的RCC患者，支持联合疗法对这一适应症的批准。

　　3.4Ipilimumab联合Nivolumab(中等风险人群)

　　Ipilimumab是一种单克隆抗体，可选择性阻断负调节细胞毒性t淋巴细胞抗原4(CTLA-4;早期在活化的T细胞上表达)及其配体CD80/CD86(在抗原提呈细胞上表达)，Nivolumab的作用机制已在前面描述过。2018年4月，FDA批准伊匹单抗联合尼伏单抗用于低危/中危晚期rcc患者的一线治疗。

　　3.5Cabozantinib(中等风险人群)

　　在开放标签、随机的II期CABOSUN试验中，中度或低风险晚期RCC患者接受cabozantinib或舒尼替尼治疗。与舒尼替尼治疗组相比，cabozantinib治疗组的中位PFS显著增加，ORR显著升高基于这些结果，专家小组建议一线cabozantinib作为2A类药物，作为中等风险ccRCC患者的首选治疗方案。

　　4ccRCC:一线，其他推荐方案

　　4.1Axitinib联合Avelumab(所有风险人群)

　　Avelumab是一种选择性结合PD-L1的单克隆抗体，Axitinib的作用机制已在前面描述过。2019年5月，FDA批准了axitinib/avelumab用于晚期RCC患者的一线治疗。来自随机III期试验的数据，包括良好、中等或低风险的RCC患者，支持联合疗法对这一适应症的批准。

　　4.2ipilimumab联合nivolumab(有利风险组)

　　CheckMate214试验包括使用ipilimumab/nivolumab或sunitinib治疗的有利风险患者。低风险/中风险患者的18个月OS更倾向于ipilimumab/nivolumab而不是舒尼替尼，但对高风险患者的OS数据的探索性分析更倾向于舒尼替尼而不是联合方案。如前所述，FDA对ipilimumab/nivolumab的批准范围较窄，仅包括中等或低风险的ccRCC患者。

　　4.3Pazopanib(所有风险人群)

　　Pazopanib是一种口服多靶点TKI/血管生成抑制剂，可抑制vegfr、PDGFR-α和-β以及干细胞因子受体(c-KIT)。该药物的安全性和有效性在一项开放标签的III期研究中进行了评估。既往接受0-1次治疗的晚期ccRCC患者接受pazopanib或安慰剂。在treatment-na?ve亚群体中，pazopanib组与安慰剂组相比，PFS显著延长，ORR显著升高，但两组间OS无差异。此外，舒尼替尼与pazopanib的COMPARZ非劣效性研究表明，这两种药物具有相似的安全性和有效性。

　　4.4Sunitinib(所有风险人群)

　　Sunitinib是一种多激酶抑制剂，靶向多种受体酪氨酸激酶，包括PDGFR-α和-β;VEGFR-1。在一项随机III期试验中研究了一线舒尼替尼的疗效，转移性肾癌患者接受舒尼替尼或IFN-α治疗，在所有风险组中，接受舒尼替尼的患者中位PFS更长。

　　5ccRCC:一线，在某些情况下有用的治疗

　　5.1选择性无症状ccRCC患者的主动监测

　　一部分晚期ccRCC患者表现出疾病的无痛进展，由于全身治疗的毒性，可以从最初的积极监测中获益。一项针对treatment-na?ve无症状转移性肾细胞癌患者的II期临床试验，在确定的时间间隔内通过影像学评估对患者进行积极监测，直到决定开始全身治疗，在纳入分析的48例患者中，从注册到开始全身治疗的监测中位时间为14.9个月。这项研究表明，一部分晚期ccRCC患者在开始全身治疗前可以安全地接受积极监测。

　　5.2Axitinib(所有风险人群)

　　与索拉非尼相比，作为ccRCC患者的二线治疗，阿西替尼治疗导致更高的ORR和更长的中位PFS。

　　5.3高剂量IL-2(所有危险人群)

　　基于IL-2的免疫治疗在一小部分患者中实现了长期的完全或部分缓解，但高剂量IL-2与严重的毒性相关，但试图描述肿瘤或患者因素对该治疗的最佳反应一直不成功。

　　5.4Temsirolimus(中等风险人群)

　　Temsirolimus是mTOR蛋白的抑制剂。一项随机、开放标签的III期ARCC研究表明单独接受temsirolimus的患者比单独接受IFN-α或联合治疗的患者OS和中位PFS有所改善。

　　6ccRCC:后续，首选方案

　　6.1Cabozantinib

　　在随机III期METEOR试验中，既往TKI治疗后疾病进展的患者接受cabozantinib或依维莫司治疗。与依维莫司相比，接受cabozantinib的患者中位PFS显著延长，ORR显著升高。此外，一项网络荟萃分析比较了RCC后续治疗方案的相对有效性。

　　6.2Lenvatinib和everolimus

　　2016年5月，FDA批准了多靶点激酶抑制剂lenvatinib与mTOR抑制剂everolimus联合用于治疗1次抗血管生成治疗后的晚期RCC。在一项随机II期试验中，转移性或不可切除的局部晚期ccRCC患者接受了联合lenvatinib/依维莫司、单药lenvatinib或单药依维莫司。接受lenvatinib/依维莫司治疗的患者PFS和中位OS明显长于依维莫司单药治疗。

　　6.3Nivolumab

　　在随机III期CheckMate025试验中，先前接受过一种或多种治疗(不包括mTOR抑制剂)的晚期ccRCC患者接受了尼伏单抗或依维莫司。接受尼伏单抗的患者比接受依维莫司的患者有更长的OS和更高的ORR。

　　7ccRCC:后续，其他推荐方案

　　7.1Axitinib

　　随机III期研究比较了二线药物阿西替尼和索拉非尼。与索拉非尼相比，接受阿西替尼的患者中位PFS显著延长，ORR显著升高。

　　7.2Axitinibandpembrolizumab

　　在阿西替尼/派姆单抗获得FDA一线批准后，专家组讨论了该联合疗法是否可用于临床实践，作为复发或IV期ccRCC患者的超适应症后续治疗方案。尽管他们承认没有发表的数据支持在二线治疗中使用阿西替尼/派姆单抗，但他们认为临床医生可能会考虑将联合治疗作为在一线舒尼替尼治疗后疾病进展的晚期ccRCC患者的一种治疗选择。

　　7.3Cabozantinib和Nivolumab

　　2021年，一项会议摘要报告了I期剂量寻找队列和7个后续扩展队列的汇总分析，其中包括16例转移性RCC患者。在这些患者中，中位生存期为38.6个月。基于这些数据，专家小组认为cabozantinib/nivolumab属于2A类，是ccRCC患者其他推荐的后续治疗方案。

　　7.4Ipilimumab和Nivolumab

　　I期CheckMate016试验包括treatment-na?ve患者和先前接受过1-4个或以上治疗方案的患者。只有ORR结果按治疗状态分层:N3I1和N1I3的ORR分别约为46%和39%。相似基于这些数据，专家组将ipilimumab/nivolumab列为2A类，其他推荐的后续治疗方案用于ccRCC患者。

　　7.5Pazopanib

　　一项比较pazopanib和安慰剂的III期试验，包括先前接受过细胞因子治疗的患者。在接受治疗的亚人群中，pazopanib组的PFS明显长于安慰剂组，但两组间的OS相似。

　　7.6Sunitinib

　　在细胞因子治疗进展的转移性肾癌患者中，舒尼替尼作为二线治疗药物也显示出显著的抗肿瘤活性。有限的前瞻性数据表明TKIs之间缺乏完全的交叉耐药，无论是索拉非尼和舒尼替尼失败，还是相反——这一观察结果与它们在靶标特异性上的差异一致，而且毒性谱略有不同，有时允许一种药物对另一种药物的耐受性。

　　7.7Tivozanib

　　2021年3月，FDA批准了多靶点TKI药物tivozanib，用于先前接受过2种或2种以上全身治疗的复发或难治性晚期RCC患者，来自随机III期TIVO-3试验的数据支持该药物的批准，该试验招募了有治疗经验的复发或难治性晚期ccRCC患者。

　　7.8Axitinib和Avelumab

　　根据JAVELIN肾101中危/低危患者的一线数据，专家组将阿西替尼/阿维单抗作为第3类，其他推荐的后续治疗方案用于ccRCC患者。

　　8ccRCC:后续的，在某些情况下有用的方案

　　8.1Everolimus

　　依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。在随机III期RECORD-1试验中，依维莫司与安慰剂用于治疗在舒尼替尼或索拉非尼治疗后疾病进展的转移性RCC患者。依维莫司组的中位PFS明显长于安慰剂组，但两组间的OS相似。

　　8.2Bevacizumab

　　II期试验显示，在先前用细胞因子治疗后，贝伐单抗单药治疗有益处贝伐单抗是2B类药物，在某些情况下对ccRCC患者的后续治疗方案有用。

　　8.3高剂量IL-2(适用于选定患者)

　　高剂量IL-2被列为2B类，在某些情况下对表现良好且器官功能正常的患者进行后续治疗是有用的。

　　8.4Sorafenib

　　Sorafenibtosylate是一种小分子，可抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶、RAF和其他受体酪氨酸激酶的多种亚型。在随机III期TARGET试验中进行了研究，该试验招募了先前治疗(主要是细胞因子)进展的ccRCC患者。索拉非尼治疗组患者的OS和PFS明显长于安慰剂组。

　　8.5Temsirolimus

　　INTORSECT随机III期试验比较了一线舒尼替尼治疗ccRCC或nccRCC患者后temsirolimus与sorafenib的疗效。尽管sorafenib有显著的OS优势，但两组间PFS相似。

　　9罕见型nccRCC的额外治疗方案

　　在nccRCC组织学中，肾髓样癌极为罕见，约占年轻人所有原发性肾肿瘤的2%。67%-95%的患者出现转移性疾病。化疗仍然是治疗该亚型的重点，尽管预后仍然令人沮丧。

　　集管癌也是一种非常罕见的nccRCC类型，通常出现在疾病的晚期。高达40%的患者在初始表现时已经转移，大多数患者在初次诊断后的1至3年内死亡。集管癌与尿路上皮癌具有相同的生物学特征。

　　NCCN肾癌小组指出，在其他nccRCC亚型(如集血管或髓样亚型)患者中，已经观察到细胞毒性化疗的PRs(吉西他滨联合卡铂或顺铂;或紫杉醇与卡铂)以及目前用于尿路上皮癌的其他铂基化疗。在肾髓样癌患者中，口服靶向治疗通常没有反应。在临床试验之外，基于铂的化疗方案应该是肾髓样癌的首选治疗方案。

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