靶向 NSCLC 中的 ALK 重排

　　非小细胞肺癌(NSCLC)中的间变性淋巴瘤激酶(ALK)改变可以用多种ALK靶向药物有效治疗。第一代ALK抑制剂克唑替尼在无进展生存期（PFS）的延长上优于化疗，获批后，塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等新一代ALK抑制剂相继问世。最近，一种强效的第三代ALK抑制剂劳拉替尼已获得FDA的批准，用于ALK阳性(ALK+)NSCLC的一线治疗。这些药物具有可控的毒性特征。然而，对ALK抑制剂的反应通常不持久，并且获得性耐药可能会作为在靶或脱靶改变的形式发生。靶向ALK抑制剂正在研究以探索耐药机制和超越进展的最佳治疗方案，并努力开发更新一代的ALK抑制剂。

　　NO.01ALK+NSCLC

　　患者的特征

　　NSCLC约占肺癌的80%，其中ALK+NSCLC占3%–7%。ALK是一种原癌基因，它编码主要在神经系统中表达的间变性淋巴瘤激酶。ALK信号在癌细胞中主要通过三种机制被激活：基因融合、基因扩增和激活点突变。

　　ALK+NSCLC患者往往更年轻，没有吸烟史，并且腺癌是最常见的组织学亚型。最近的一项荟萃分析证实，与非ALK+患者相比，ALK+NSCLC患者的血栓栓塞发生率增加。真实世界的数据还表明ALK重排NSCLC患者静脉血栓栓塞的风险增加。

　　NO.02NSCLC中的ALK靶向治疗

　　目前批准用于晚期ALK+NSCLC的六种ALKTKI分为三代。药物靶点、FDA批准的适应症、试验设计和临床试验的主要终点总结如下。

　　第一代ALKTKI

　　1.克唑替尼（crizotinib）

　　克唑替尼是一流的第一代ALKTKI，其开发彻底改变了ALK+NSCLC的治疗。克唑替尼是受体酪氨酸激酶ALK、ROS1和c-MET的小分子抑制剂。在I期和II期研究中，克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中表现出持久的反应导致FDA在2016年加速批准。在III期研究PROFILE1007中，与化疗相比，克唑替尼首先显示出PFS改善一线和以前接受过治疗的患者。

　　然而，克唑替尼的药代动力学失败主要是由于其血脑屏障渗透性差，而CNS是克唑替尼的常见进展部位。接受克唑替尼治疗的患者实际上会产生获得性耐药性。L1196M、G1269A和C1156Y突变会改变ATP结合口袋的结构，从而阻止克唑替尼与ALK结合。

　　第二代ALKTKI

　　第二代ALK-TKIs阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼是为克服克唑替尼耐药而开发的，它们对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者表现出强大的活性。

　　1.阿来替尼（alectinib）

　　阿来替尼是一种对ALK具有高度选择性的下一代抑制剂。与克唑替尼相比，阿来替尼不是P-糖蛋白底物，对血脑屏障的渗透性更好。基于两项单臂试验（NP28761和NP28673），阿来替尼于2015年被FDA批准用于二线治疗，其中包括225名每天两次口服阿来替尼600mg的患者。J-ALEX试验是第一项表明第二代ALK抑制剂阿来替尼具有PFS优势并且比每天两次300毫克剂量的克唑替尼更耐受的研究。基于阿来替尼600mg每天两次的III期ALEX试验，阿来替尼于2017年被FDA批准用于ALK+NSCLC的一线治疗。

　　在J-ALEX研究的最终分析中，与克唑替尼相比，阿来替尼没有实现总生存(OS)获益，这反映出交叉到一线后治疗可能会极大地影响OS，尤其是在ALK+NSCLC中可以从所有ALKTKI中获得显着益处。一项前瞻性真实世界研究调查了在初始克唑替尼未出现疾病进展的ALK+NSCLC患者中改用阿来替尼的策略【1】。结果表明，尽早从克唑替尼转换为阿来替尼可能是一个可行的选择，并可能促进更好的治疗依从性。

　　2.布格替尼（brigatinib）

　　布格替尼已被证明可以克服对第一代和第二代ALKTKI的耐药性。在接受过克唑替尼治疗（ALTA试验）和未接受过克唑替尼治疗（ALTA-1L试验）的ALK+NSCLC患者中，布格替尼显示出有前途的抗肿瘤活性，包括对中枢神经系统(CNS)转移的显着活性【2】。

　　布格替尼在克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC中的颅内疗效和最佳靶病灶反应

　　在ALTA-1L的最终分析中，无论ALK融合变体或TP53突变状态如何，布格替尼都显示出优于克唑替尼的疗效，尤其是在基线脑转移患者中。在一项网络荟萃分析中，与阿来替尼相比，布格替尼在CNS转移亚组中的疗效排名最高，而阿来替尼在总人群中的疗效排名最高【3】。

　　ALK抑制剂在无进展生存期（疗效）和G3–5AAE（安全性）方面对总体患者人群的疗效和安全性的累积排序(SUCRA)值下的表面散点图。ALC，阿来替尼；CRZ，克唑替尼；BRG，布格替尼

　　一般来说，布格替尼的耐受性良好；然而，早发性肺毒性引起了一些担忧。ATOMICARI-AT-002试验(NCT02706626)正在进行，以评估ALK+NSCLC患者在第二代ALK抑制剂治疗后布格替尼对ALK耐药突变的疗效。一项在一线ALK+NSCLC中比较布格替尼与阿来替尼的III期ALTA-3试验(NCT03596866)也在进行中?。

　　3.塞瑞替尼（ceritinib）

　　塞瑞替尼于2014年获得FDA批准用于治疗进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性患者，并于2017年作为一线治疗药物。批准基于ASCEND-1和ASCEND-2研究。

　　在II期ASCEND-2研究中，经过克唑替尼预处理的ALK+NSCLC接受标准剂量750mg每天的塞瑞替尼治疗，客观缓解率(ORR)达到38.6%。一项I期三臂ASCEND-8研究表明，与空腹服用750毫克相比，塞瑞替尼450毫克饭后显示出相似的疗效和更低的胃肠道毒性。

　　两项随机III期试验比较了塞瑞替尼与一线标准化疗(ASCEND-4)或二线(ASCEND-5)疗效。然而，ASCEND-4和ASCEND-5中塞瑞替尼的毒性特征表明，与化疗相比，由于不良事件(AE)而导致的剂量中断和调整频率更高。在ALK+NSCLC中比较塞瑞替尼与阿来替尼的真实世界数据发现，在ALK+NSCLC中，与塞瑞替尼相比，阿来替尼暴露与更长的OS相关[4]。

　　来自ASCEND-8研究的药代动力学(PK)数据使FDA批准塞瑞替尼450mgQD，与食物一起服用。

　　4.恩沙替尼（ensartinib）

　　恩沙替尼是一种基于氨基哒嗪的小分子，可抑制ALK。2020年获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准在国内上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　比较恩沙替尼与克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC的III期eXalt3研究数据显示，恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7月（HR0.51,95%CI0.35-0.72）。颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。

　　第三代ALKTKI

　　1.劳拉替尼（lorlatinib）

　　劳拉替尼是第3代ALKTKI，是一种小而紧凑的大环抑制剂。在序贯ALK-TKI治疗后，在劳拉替尼耐药细胞或患者样本中发现了多种复合ALK突变。劳拉替尼可以抑制G1202R突变，但不能抑制复合突变。劳拉替尼于2018年被FDA批准用于ALK+NSCLC的二线或三线治疗。

　　比较劳拉替尼与克唑替尼的III期CROWN研究实现了HR0.28的同类最佳差异PFS获益，基于此在2021年3月获得FDA的一线批准。通过盲法独立中央审查评估的确认客观反应的患者百分比，劳拉替尼明显高于克唑替尼（76%[95%CI，68至83]对58%[95%CI，49至66]）。在基线时有可测量的CNS转移的30名患者中，劳拉替尼组82%（95%CI，57至96）和克唑替尼组23%（95%CI，5至54）有颅内反应。

　　意向治疗人群和基线脑转移患者的客观反应。

　　NO.03正在研究的第四代ALKTKI

　　顺序使用对ALK“单突变体”有活性的ALKTKI将导致双ALK耐药突变。已开发出TPX-0131、NVL-655等第四代ALKTKI，具有“双突变活性”。

　　TPX-0131是一种紧凑型大环抑制剂，其设计完全适合ATP结合口袋。它可以降低对各种ALKTKI耐药突变的易感性.TPX-0131除了对大多数单一耐药突变敏感外，对G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等复合突变也有效。

　　另一种第4代ALKTKI，NVL-655，是一种脑渗透性小分子抑制剂，具有抗溶剂前沿耐药突变的活性，如G1202R、G1202R+L1196M和G1202R+G1269A。此外，NVL-655显示出脑外显率，以开辟治疗脑转移的潜力，同时避免脱靶CNS不良事件。

　　NO.04如何选择最佳的一线治疗？

　　与非致癌基因驱动的NSCLC亚型相比，ALK+NSCLC具有更高的脑转移倾向。与第一代ALKTKI相比，第二代和第三代ALKTKI对脑转移的疗效更佳。塞瑞替尼在ALK-TKI初治和预处理患者中的颅内ORR为35%–73%，颅内疾病控制率(DCR)为61%–86%。阿来替尼在临床试验中的颅内ORR和颅内DCR分别为54%–81%和78%–90%。布格替尼在CNS中表现出令人鼓舞的活性，颅内ORR为42%–73%，颅内DCR为83%–93%。

　　一项荟萃分析调查了ALKTKI在治疗脑转移的ALK+NSCLC患者中的作用，这些患者接受过或未接受过放疗和/或化疗【5】。结果证实，与克唑替尼相比，第二代ALKTKI（阿来替尼、布格替尼和塞瑞替尼）的颅内控制效果更好。

　　恩沙替尼的颅内ORR为63.6%–70%，颅内DCR为98%–100%。劳拉替尼在一线治疗中的颅内ORR为61%–66%。劳拉替尼在第二代ALKTKI预处理的患者中也显示出显着的颅内活性，有或没有基线CNS转移。该证据表明，对无症状脑转移患者停止脑放疗并在进展期间使用放疗可能是一种选择。有必要进行前瞻性试验以确认该策略的有效性。

　　ALK+NSCLC的治疗策略。

　　NO.05结论

　　ALK+NSCLC的治疗算法正变得越来越复杂。新一代TKI具有更好的CNS穿透血脑屏障的能力，从而提高颅内反应率并预防脑转移。仍然缺乏所有ALKTKI之间的直接比较，当前克服开发更有效药物的挑战对于提高ALK+NSCLC的未来存活率至关重要。

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