吴一龙/钟文昭团队发现，免疫+化疗新辅助治疗方案，或同样适合驱动基因阳性肺癌患者

　　PD-1/L1抑制剂目前已广泛应用于肺癌中，在可切除非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗中的优势也日益凸显，尤其是关键临床III期研究CheckMate-816，有力证实了新辅助免疫治疗的临床获益[1]。

　　然而既往的新辅助免疫治疗临床研究，大多将EGFR突变或ALK融合的患者排除在外[1-2]，对于EGFR突变等驱动基因阳性的可切除NSCLC，新辅助免疫治疗联合化疗，是否能取得比化疗更好的疗效呢?

　　为明确这一问题，广东省人民医院吴一龙教授、钟文昭教授团队开展了一项多中心回顾性研究，评估了新辅助免疫治疗联合化疗在驱动基因阳性的可切除NSCLC中的临床结果和安全性，并通过动态多组学测序，探索了导致新辅助免疫治疗疗效差异的潜在机制，该研究结果已发表在NPJPrecisionOncology[3]。

　　数据显示，对40例驱动基因阳性的可切除NSCLC患者，新辅助免疫治疗联合化疗的总体客观缓解率达62.5%，39例接受手术患者的完全切除(R0切除)率高达97.4%，而主要病理缓解率(MPR)为37.5%，病理完全缓解率(pCR)为12.5%，这项研究的结果对驱动基因阳性可切除NSCLC患者未来新辅助治疗模式，有着不小的指导价值。

　　下面我们一起来看看这个研究是如何开展的。

　　研究者从全国26个中心初筛接受新辅助免疫治疗的患者，最后将来自8个中心共40例驱动基因阳性患者纳入研究，突变类型包括EGFR突变(19/40)、KRAS突变、RET/ALK/ROS1融合、BRAFV600E突变和HER2插入。所有患者均接受了2-4程PD-1/L1抑制剂新辅助治疗，其中3人接受免疫单药新辅助治疗，37人接受新辅助免疫治疗联合化疗。

　　患者的临床病理特征和临床结果

　　在临床疗效方面，37.5%(15/40)患者达到主要病理缓解(MPR)，12.5%(5/40)达到完全病理缓解(pCR)，且是否达到MPR与患者PD-L1的表达水平无明显相关性。中位随访时间为15.5个月时，全人群和EGFR突变人群的中位无病生存期(DFS)达28.5个月，且MPR患者DFS相对更长。

　　在安全性方面，没有患者因为严重毒性反应而中断治疗，只有2名患者出现3级贫血，而其他患者只有1-2级的皮疹或腹泻，安全性较好。

　　研究者还专门针对EGFR突变的患者进行亚组分析，并与既往CTONG1103研究的EGFR突变队列进行比较。结果显示，相对于厄洛替尼组和单纯化疗组，新辅助免疫治疗联合化疗组的MPR有明显优势(42.1%vs12.5%vs0%)，且在单纯化疗组和厄洛替尼组中均无患者达到pCR，但IO+CT组有10.5%的患者达到pCR;但对于不常见的EGFR插入或点突变，新辅助免疫治疗联合化疗未凸显优势。

　　三种不同新辅助治疗方式的疗效对比

　　为了进一步阐明驱动基因阳性可切除NSCLC对免疫治疗是否应答的原因，研究者对4名患者的肺原发灶(PL)及引流区淋巴结(DLN)进行了基因组和转录组分析，探究肿瘤异质性及免疫微环境。结果显示，转移性淋巴结与肺原发灶的免疫微环境类似，即使在新辅助治疗后淋巴结达pCR仍有相似的免疫微环境，而在正常淋巴结中未发现相似的免疫微环境。

　　为了明确患者4(PT4)对新辅助免疫治疗完全无应答的原因，研究者建立了系统发育树。研究发现该患者存在CD274扩增和MDM4扩增，前者预示着对免疫治疗应答好，后者预示着免疫超进展，可能因为这种相互矛盾的关系，抵消了免疫治疗的有效性。

　　肺原发灶和引流区淋巴结的系统发育树

　　为了进一步评估免疫微环境的表型，研究者在PL和DLN中应用了不同的功能基因组，以评估抗原呈递细胞(APC)丰度、T/NK细胞丰度、IFN活性和T细胞衰竭。值得注意的是，这些基因组在免疫治疗有应答者的PL和DLN中都有高表达，而在无应答者中表达相对较低。

　　研究者还发现，患者2(PT2)中的功能基因组在PL中低表达，但在DLN中却有富含APC丰度和IFN活性的高表达，而且经免疫治疗后仅有16%的肿瘤细胞残留在原发灶中，这预示着DLN的炎性表型对促进免疫治疗疗效有潜在的作用。

　　PL和DLN中功能基因组的表达情况及病理缓解情况

　　综上所述，相对于单纯化疗或靶向治疗，新辅助免疫治疗联合化疗提高了EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的MPR和pCR;在包括罕见驱动基因在内的驱动基因阳性整体人群中，也有可观的MPR和pCR，具有一定的临床应用价值，且分析PL和DLN中免疫微环境的表型，可预测新辅助免疫治疗疗效。

　　然而该研究仍有一定的局限性，如样本量较小，涉及多种驱动基因，入组患者接受的PD-1/L1抑制剂或化疗方案不一致等。另外，病理缓解情况的评估在各个中心进行，缺乏集中评估，这可能导致MPR数据有所高估。期待后续的前瞻性临床研究，进一步评估新辅助免疫治疗在驱动基因阳性可切除NSCLC患者中的价值。

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