新型ADC药物彰显巨大治疗潜力，HER2低表达乳腺癌再获新突破

　　DB04研究的亚组分析和HER2检测最新进展，以及首个HR阳性HER2低表达新辅助治疗研究（TALENT）最新数据重磅来袭。

　　一年一度的SABCS大会于2022年12月10日完美落幕，本次大会一如既往公布了乳腺癌领域的突破性、前沿进展，其中新型ADC药物T-DXd携多项重磅研究成果精彩亮相，尤其是其DESTINY-Breast系列研究更是备受关注。DESTINY-Breast04研究是在HER2低表达乳腺癌治疗领域开展的首个III期临床试验，研究结果确立了HER2低表达为新的可靶向治疗获益人群，奠定了T-DXd作为首个针对HER2低表达乳腺癌标准治疗选择的地位，并开启了乳腺癌HER2三分法新时代。

　　2022年SABCS大会T-DXd携DB04研究亚组分析数据以及HER2低表达检测相关研究进展惊艳亮相，并且T-DXd首个新辅助治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的小样本探索性TALENT研究也披露了最新成果。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属华山医院金贻婷教授深入解读相关研究进展，并阐述其对HER2低表达乳腺癌临床实践的影响。

　　DB04研究作为首个在HER2低表达乳腺癌中开展的III期临床研究，自2022年ASCO大会首次公布数据以来便备受关注，本次SABCS大会中DB04研究携亚组分析成果惊艳亮相，首先请您分享一下研究进展？并结合相关研究数据谈谈该研究的重要意义有哪些？

　　金贻婷教授：DB04研究是一项全球多中心非盲随机对照III期临床试验，该研究共入组557例既往接受过1-2线化疗的HR阳性或HR阴性、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。主要研究终点为HR阳性患者中盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS；关键次要终点为总体人群中BICR评估的PFS，以及总体人群和HR阳性人群的OS；其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、安全性以及HR阴性患者的探索性分析。

　　2022年ASCO大会上，DB04研究作为乳腺癌领域唯一入选6月5日全体大会环节的重磅研究，将“命运交响曲”再次推向高潮。并且研究结果于北京时间6月5日同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示[1]：

　　主要终点方面，经盲态独立中心审查(BICR)评估，HR阳性患者中T-DXd组的中位PFS为10.1个月，显著长于化疗组的5.4个月，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95%CI：0.40-0.64；p<0.001）。

　　关键次要终点方面，在总体人群中，T-DXd组BICR评估的中位PFS为9.9个月，显著优于化疗组的5.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（R=0.50；95%CI：0.40-0.63；p<0.001）。HR阳性患者中，与化疗组17.5个月相比，T-DXd组的中位OS为23.9个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95%CI：0.48-0.86；p=0.003）。在总体人群中，T-DXd组的中位OS同样更优，两组分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64；95%CI：0.49-0.84；p=0.001）。

　　结果还显示，在HR阳性队列中，T-DXd组的ORR为52.6%，是化疗组16.3%的三倍之多，并且T-DXd组有12例(3.6%)患者达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为88%，中位缓解持续时间(DOR)为10.7个月。在总体人群中，ORR为52.3%，DCR为87.1%，中位DOR为10.7个月，与HR阳队列结果类似。

　　2022年SABCS大会公布了DB04研究的亚组分析数据[2]，包括是否CDK4/6抑制剂经治、不同疾病负荷状态（低：0-2；高：3个及以上转移灶）、疾病是否快速进展、基线是否脑转移等亚组均显示出与总体人群一致的获益趋势。其中CDK4/6抑制剂经治亚组（HR阳性人群）的中位PFS，T-DXd和TPC组分别为10.0个月和5.4个月，两组的ORR分别为50.6%和13.0%；高疾病负荷亚组的中位PFS两组为9.5个月和4.8个月，ORR分别为51.1%和17.2%。总体而言，T-DXd组均显示出明显获益优势。

　　不可否认，抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌患者表现出治疗活性，而在HER2低表达乳腺癌中的治疗探索均以失败告终。DB04研究是第一项评估T-DXd用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的III期临床试验，研究证实与标准治疗相比，无论HR状态如何，T-DXd治疗组的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控。DB04研究正式确立了HER2低表达成为抗HER2靶向治疗获益人群，打破了乳腺癌中HER2状态非阳即阴的传统分类模式，开启了乳腺癌三分法治疗新时代，并由此奠定了T-DXd作为首个针对HER2低表达乳腺癌标准治疗选择的地位。

　　后续其他ADC药物尽管也在HER2低表达乳腺癌中进行了探索，但是整体疗效还有待进一步确证。如RC48的I期剂量递增C001CANCER(NCT02881138)和Ib期C003CANCER(NCT03052634)两项研究的汇总分析表明[3]，纳入的48例HER2低表达患者的ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月；SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究表明[4]，在47例HER2低表达患者中，包括32例HR阳性HER2低表达，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；其他15例HR阴性HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%，中位PFS为4.9个月；MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究中[5]，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，ORR为33%，中位PFS为5.6个月。由此看来，其他ADC药物的临床研究相对而言处在较为早期阶段，纳入病例数也有限，并且疗效数据相比T-DXd还存在提升空间。

　　HER2低表达约占总体乳腺癌的50%，既往由于缺乏针对性治疗手段而往往被视为HER2阴性，从而纳入TNBC或者HR+/HER2-乳腺癌的范畴，而随着DB04等研究成果的发布，HER2低表达作为独立的乳腺癌治疗分型备受关注，关于HER2低表达检测的重要性也日益凸显，2022SABCS大会以POSTER形式发表了DB04研究中HER2检测的相关进展，请分享一下相关研究内容？

　　金贻婷教授：在DB04这项关于HER2低表达检测的研究中[6]，将1340份肿瘤样本提交中心实验室以确认HER2低表达状态。肿瘤样本在中心实验室使用PATHWAYHER24B5检测，HER2评分由训练有素的病理医生根据2018ASCO/CAPHER2检测指南编制的算法确定，如果样本为IHC2+,则使用INFORMHER2DualISHDNAProbeCocktail检测HER2扩增状态。

　　对既往HER2IHC结果可及、且中心实验室HER2IHC结果有效的样本的检测结果之间的一致性进行了评估，并根据肿瘤样本的主要特征进行分析，包括来源地区和取样日期。评分一致性以整体一致性百分比来评估。研究还评估了肿瘤样本特征（肿瘤部位、标本类型、取样类型和取样日期）与疗效结局（PFS）之间的相关性。研究结果显示：

　　在提交肿瘤样本的1340例患者中，1108份样本同时具有既往（当地）和本次中心实验室HER2IHC检测结果；其中1060份样本根据既往（当地）检测结果被判读为HER2低表达（lHC1+或IHC2+/lSH-）。并且在这1060份样本中237例经中心实验室确认为非HER2低表达样本（IHC3+,IHC2+/ISH+,IHC0）。

　　既往和中心实验室检测的HER2IHC结果之间的一致性：既往（当地）结果为HER2低表达的样本中，78%（823/1060）被中心实验室证实。在22%（237/1060）的不一致样本中，208/237（88%）的中心实验室评分为IHC0看，23/237（12%）的中心实验室评分为IHC2+/ISH+或IHC3+。

　　DB04研究中肿瘤样本类型分布比较广泛：入组患者中，64.5%样本为转移灶样本，35.2%样本来自原发灶；80.4%样本为穿刺样本，19.4%样本为手术切除样本；86.5%样本为存档样本，13.5%样本为新鲜获取样本；31.4%样本为2014-2018期间获取，55.7%样本来自2019年及以后。

　　DB04研究中，使用不同样本判读为HER2低表达状态的肿瘤患者，接受T-DXd治疗的疗效获益类似。即原发灶/转移灶、穿刺样本/手术样本、存档样本/新鲜样本、2014-2018/2019（2013年或之前样本，不能很好指导治疗获益）这些不同亚组样本中判读为HER2低表达的肿瘤患者中观察到的T-DXd相比TPC的治疗获益，均与总人群数据一致。

　　总的来说，DB04研究入组患者使用了多种类型的组织样本进行HER2低表达状态的判定，分析显示大部分样本检测结果指导的临床治疗获益类似，支持目前在临床实践中可以使用多种类型的样本指导治疗决策。另外，目前来看，HER2低表达判读的一致性仍有待进一步提高，未来针对HER2低表达准确判读需要进行更多教育培训等。

　　DB04研究充分验证了T-DXd在HER2低表达（无论HR状态如何）晚期乳腺癌中的突破性治疗获益，不仅如此，2022SABCS大会还公布了T-DXd在HR阳性HER2低表达早期乳腺癌中的研究探索成果，即TRIO-USB-12TALENT研究，该研究首次报告了T-DXd新辅助治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的临床疗效，请结合相关数据谈谈该研究亮点有哪些？

　　金贻婷教授：在HER2低表达乳腺癌中，HR阳性患者居多，针对这类人群的治疗是临床上颇为关注的问题，近年来相关探索不断开展。TALENT研究是一项多中心、非盲随机两阶段新辅助治疗II期临床研究[7]，主要纳入年龄≥18岁的男性或女性（绝经前或后）美国东部肿瘤学组（ECOG）体力状态评分0或1分、临床分期II～III期的可手术、HR阳性HER2低表达（当地或中心实验室确认，免疫组化1+或2+且FISH阴性）乳腺浸润癌患者，肿瘤大小超过2.0厘米（cT2），男性或绝经前女性必须接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。研究第1阶段于2020年9月-2022年10月入组58例受试者按1∶1随机分为2组：A组29例，给予6周期T-DXd5.4mg/kg单药治疗；B组29例，给予6周期T-DXd5.4mg/kg＋阿那曲唑治疗。

　　2022年2月，研究方案进行修订，将治疗周期数从6增至8。若队列中有>2例受试者获得病理学完全缓解（pCR），则该队列进入第2阶段，再纳入15例受试者共44例。分层因素包括患者的HER2表达水平（免疫组化1+或2+）、绝经状态。在基线、第1周期第17-21天以及手术时获取肿瘤组织，进行生物标志物分析。在4个时间点采集血液样本用于生物标志物分析。

　　主要终点为最终手术时的pCR率（ypT0/isypTN0,残癌负荷指数=0）。次要终点包括ORR、肿瘤标志物分析（包括HER2变化）及安全性分析。未对两组进行正式统计学比较，将pCR≤5%作为统计学基准。

　　2022年SABCS主要报告该研究第1阶段结果，截至2022年11月25日，T-DXd单药与T-DXd＋阿那曲唑相比，客观缓解率：68%vs58%，其中完全缓解率：8%vs8%，部分缓解率：60%vs50%。RCB0/1级：15%vs15%。

　　虽然T-DXd联合内分泌治疗相比T-DXd单药，其疗效似乎并未增强，但是由于该研究样本量较小，针对这一结果需要谨慎解读。并且从疗效数据上看，T-DXd的ORR达到68%，并不亚于既往报道的新辅助化疗、新辅助内分泌治疗的获益，因而本研究结果初步证实了T-DXd对HR阳性HER2低表达早期乳腺癌具有令人鼓舞的临床活性。此外，T-DXd的不良反应特征与既往报告一致，恶心是最常见的不良事件，仅观察到1例2级肺炎，仅5%的患者由于不良事件而减量。基于目前的疗效与安全性数据，T-DXd新辅助治疗值得探索和期待，同时该研究也为进一步认识HER2低表达乳腺癌的治疗选择及其生物学行为提供思路，更为将来ADC药物在早期乳腺癌中的应用奠定循证基础。

　　基于目前的系列研究进展，T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的治疗价值毋庸置疑，那么您认为未来T-DXd在HER2低表达治疗领域还有哪些值得探索的方向呢？

　　金贻婷教授：HER2低表达在乳腺癌中的地位日益显著，但目前仍存在很多有待探索的问题，其中可能包括以下几个方面：

　　确定下限值：DAISY研究表明（2021SABCS）[8]，T-DXd不仅针对HER2阳性和HER2低表达乳腺癌疗效显著，在IHC0患者中也表现出良好的治疗活性，中位PFS为4.2个月，最佳缓解率（BOR）为29.7%。而从IHC0的定义可以看出，这类乳腺癌并非HER2完全不表达，而是可能存在更低程度的HER2表达，鉴于HER2表达是一个连续变量，有必要明确HER2低表达的下限值，将同样能够从T-DXd治疗中获益的HER2极低表达患者筛选出来。目前正在开展DB06研究探索T-DXd在HER2极低表达人群中的疗效，或能为确定HER2低表达下限值提供理论基础。

　　联合探索：BEGONIA研究探索了T-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗HR阴性HER2低表达乳腺癌的疗效和安全性，2022年SABCS大会公布结果显示[9]，联合治疗的确认客观缓解率（ORR）为56.9%，IHC1+和IHC2+的患者分别为67.6%和38.1%。另外，DB08研究旨在探索T-DXd联合其他抗肿瘤药物在HER2低表达乳腺癌中的治疗获益，2022年ASCO大会公布的DB08研究中T-DXd+阿那曲唑和T-DXd+氟维司群队列的第1部分结果显示[10]，整体安全性均良好，患者可耐受。

　　脑转移治疗探索：既往诸如图卡替尼、T-DM1虽然一定程度上改善了HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者的预后，但是由于作用机制的局限性，其在HER2低表达治疗领域并无数据。T-DXd基于强效旁观者效应针对HER2低表达乳腺癌的治疗获益已被验证，其在HER2低表达脑转移中也进行了积极探索，2022年SABCS大会公布的DEBBRAH研究中[11]，队列2和队列4中HER2低表达患者的总体ORR达到50%。

　　总的来说，未来随着研究的深入，T-DXd在HER2低表达治疗领域的探索也将越加丰富。同时也希望未来能够有更多新型ADC药物的涌现，进一步丰富HER2低表达乳腺癌患者的治疗选择，更大程度提高其生存获益。

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