乳腺癌全身治疗新进展，哪些患者可从中获益？

　　今年的圣安东尼奥乳腺癌研讨大会（SABCS）圆满落幕。医学界肿瘤频道诚邀山东省肿瘤医院王永胜教授团队于12月12日晚进行了2个半小时的“王永胜教授团队带你看SABCS”主题直播。在分享SABCS精彩研究的基础上，王永胜教授亲自组织团队内五位专家对HR+/HER2-早期乳腺癌展、HER2+乳腺癌以及HER2-乳腺癌三大领域的最新进展分别进行了讨论，为广大观众带来了一场学术“MDT”。

　　一、HR+/HER2-早期乳腺癌进展

　　解读专家：山东省肿瘤医院石志强博士

　　由于对内分泌治疗（ET）有效，HR+/HER2-乳腺癌早期复发风险较低，但晚期复发风险相对增加。近年来，CDK4/6抑制剂改变了晚期乳腺癌（MBC）治疗格局，并对早期乳腺癌（EBC）领域发起挑战。

　　哌柏西利PALLAS、PENELOPE-B，阿贝西利MonarchE以及尚未亮相的瑞博西利NATALEE等研究，均对比了CDK4/6抑制剂联合ET与单纯ET辅助治疗HR+/HER2-EBC的疗效及安全性。然而PALLAS、PENELOPE-B接连折戟，为CDK4/6抑制剂早期辅助强化探索之路蒙上阴霾。

　　在2020年ESMO上首次公布的MonarchE研究结果显示，中位随访15.5个月，阿贝西利组较单纯ET组2年IDFS率绝对获益3.5%（92.2%vs88.7%），成为首个在HR+/HER2-高危EBC患者辅助强化ET取得阳性结果的CDK4/6抑制剂。

　　但阿贝西利能否带来持续获益仍有待验证。今年SABCS上，monarchE的总生存（OS）中期分析公布了延长随访至4年时的获益情况。

　　1、monarchE研究结果速览：

　　●在后续随访中，与2年和3年相比，辅助阿贝西利的益处随4年IDFS和DRFS绝对获益的增加而加深：

　　ITT的IDFS数据

　　ITT的DRFS数据

　　IDFS和DRFS在所有预先指定亚组中均表现获益；

　　阿贝西利获益不受Ki-67指数影响，Ki-67被确认为预后指标，而非预测获益指标。

　　●虽目前OS数据尚不成熟，但与单纯ET组相比，阿贝西利联合ET组观察到的死亡人数较少：

　　ITT的OS数据

　　将持续随访直到OS最终评估。

　　●这些数据进一步支持对HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险EBC患者在ET基础上添加辅助ET基础上添加辅助阿贝西利。

　　对比PALLAS、PENELOPE-B、MonarchE及NATALEE研究，monarchE研究有其不同之处，例如入组人群特征不同；给药模式不同；依从性不同；药物本身的机制不同。故而有关CDK4/6抑制剂辅助强化内分泌治疗仍有很多问题需要探讨，比如联合用药的最优时长、最佳用药时机以及耐药后续晚期方案的选择等等。

　　该领域另一项值得关注的，则是“爆冷”的SWOGS1207，一项旨在评价mTOR抑制剂依维莫司联合ET在治疗高危HR+/HER2-BC患者辅助中应用价值的III期临床研究。

　　2、SWOGS1207研究结果速览：

　　●在标准辅助ET基础上添加1年依维莫司治疗并未改善IDFS或OS：

　　依维莫司组与安慰剂组的IDFS数据

　　依维莫司组与安慰剂组的OS数据

　　●依维莫司组患者治疗完成率较低，不良事件增加，未见新的安全信号；

　　●在绝经前患者中，将依维莫司加入ET可改善IDFS（HR=0.64；p=0.22）和OS（HR=0.49；p=0.012）：

　　绝经期状态的探索性分析（IDFS）

　　绝经期状态的探索性分析（OS）

　　●在UNIRAD试验中，亚组分析表明接受他莫昔芬治疗患者存在异质性（HR=0.62）。

　　●未来的转化研究将评估依维莫司获益和药物毒性的潜在预测因素。

　　孙晓教授点评：降低HR+/HER2-高危EBC患者复发风险是目前乳腺癌研究的焦点之一。MonarchE此次公布结果令人振奋，IDFS和RDFS获益均随着随访时间延长增加，然而OS目前还未得到阳性结果。但在生存事件上，阿贝西利组已较单纯ET组明显减少，相信随着随访时间进一步延长，更多事件数有望转化为生存获益，坚定临床对阿贝西利强化辅助治疗的信心。

　　李慧慧教授点评：Ki67作为阿贝西利在中国获批的适应症指标，本次在MonarchE研究中再度被确认为预后指标，而非阿贝西利获益的预测指标，这也是目前在临床实践中存在的争议。在未来，Ki67或会被进一步弱化，不再单独作为筛选患者的硬性指标。

　　王永胜教授总结：MonarchE目前总生存事件数不足，但从储备潜在事件——复发事件数量上已初现端倪：相较单纯ET组患者出现了249出现复发转移但未死亡，阿贝西利组仅有125例。相信经过进一步随访，更多事件数或会带来两组OS的显著差异。

　　研究显示，无论Ki67高低，加用阿贝西利都为患者带来获益。但以上提到的几项研究均未将内分泌治疗敏感性考虑在内，高复发风险人群未必不能通过传统ET获得较好生存。未来的临床试验或要兼顾治疗反应性和复发转移风险综合考量，新辅助内分泌治疗为我们提供了非常好的平台。

　　SWOGS1207虽总体为阴性结果，但亚组分析中绝经前人群得出的阳性结果，其是否与依维莫司治疗完成率较高相关？未来如何筛选出依维莫司获益人群？期待研究未来的解答。

　　二、HER2+乳腺癌进展

　　解读专家：山东省肿瘤医院孙晓教授

　　抗HER2药物的涌现和循证证据的积累，进一步改善HER2+MBC患者的预后。目前，曲帕双妥组合稳坐晚期一线，但二线治疗仍呈群雄逐鹿的时代。然而，去年ESMO上首次公布的DESTINY-Breast03（DB03）数据打破了这一局面，凭借中期随访PFS超过2年的惊人数据，T-DXd碾压T-DM1并火速登上NCCN指南。

　　今年SABCS接连发布了DB03研究更新的PFS和OS数据，以及DESTINY-Breast02（DB02）研究的主要疗效数据。其中T-DXd不仅再次刷新HER2+MBC的PFS记录，且随着这两项重磅数据公布，T-DXd作为二线治疗标准方案的地位也得到更有力的证据支持。

　　DB03研究是T-DXd在乳腺癌治疗领域的第一个在HER2+MBC中对比T-DXd与T-DM1的疗效与安全性的III期临床试验。

　　1、DB03研究结果速览：

　　●在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的患者中，T-DXd显示出与T-DM1相比OS有临床意义和统计学意义的改善，以及PFS持续获益：

　　-T-DXd显著降低了36%的死亡风险（HR=0.64），并在关键预先指定亚组中观察到一致的OS益处；

　　关键次要终点:OS

　　-T-DXd组的mPFS是T-DM1组的4倍（28.8个月vs6.8个月）；

　　主要终点更新:BICR评估PFS

　　-78.5%的患者获确认的ORR；1/5（21.1%）患者出现CR；

　　确认ORR和其他疗效终点

　　●随着治疗持续时间延长，T-DXd继续表现出可管理和耐受的安全性：

　　-T-DXd和T-DM1的≥3级TEAE发生率相似；

　　-无4/5级与药物相关的ILD/肺炎事件。

　　DB02研究作为DB01研究的确证性III期试验，旨在对比T-DM1经治的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者中T-Dxd与研究者选择治疗方案（卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼）的效果。

　　2、DB02研究结果速览：

　　●对于先前接受T-DM1治疗的HER2+mBC患者，PFS和OS较TPC均有改善：

　　-中位PFS结果显示，T-DXd较TPC降低进展或死亡的风险(17.8个月vs6.9个月;HR=0.3589;P＜0.000001)：

　　主要终点:BICR评估PFS

　　-中位OS结果显示，T-DXd较TPC降低了死亡风险(39.2个月vs26.5个月;HR=0.6575;P=0.0021)：

　　关键次要终点:OS

　　●T-DXd总体安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号：

　　-DB02中T-DXd的ILD总发生率为10.4%(1/2级事件，9.2%)

　　-与DB01(2.7%)相比，DB02(0.5%)观察到较少的5级ILD事件。

　　李慧慧教授点评：T-DXd在DB系列研究展现出惊艳数据，目前已改写国际指南，在未来国内可及情况下必然将成为二线优选方案。但仍需关注特异性不良反应，例如ILD/肺炎，虽发生率较低，一旦发展为重症仍会危及生命。所以做好患者治疗前选择及评估，以及治疗过程中对肺部功能和症状监测管理等，会对患者更安全用药有所保障。

　　目前很多新药已不拘泥于晚期后线前推，而是辅助新辅助等领域同步推进。随着DB系列研究数据公布，未来可能会迎来T-DXd的“全面开花”，但其后续的治疗选择也为我们带来更多挑战。

　　邱鹏飞教授点评：基于DB系列既往的惊艳数据，本次SABCS上DB02和03的成绩属意料之中。特别是在今年ASCO上，DB03发布PFS更新数据优异，使本次公布的OS获益“水到渠成”，也成功奠定未来二线标准的基础。而DB03的PFS2数据也提示我们“好药用在前”，无论是二线T-DXd或是二线T-DM1后三线T-DXd皆能为患者带来可观的生存获益。

　　王永胜教授总结：DB02和DB03展现了T-DXd作为二线或三线治疗HER2+MBC的疗效和安全性。尤其是DB03表现出临床意义和统计学显著性的获益，无论是DFS或OS，且在脑转移患者中也呈现出全方位的疗效优势。安全性方面未出现新的安全信号，随着对ILD/肺炎的了解加深，其在临床上也逐渐得以控制。DB02和03相关结果改变了国内外指南以及国外临床实践，随着在国内可及性增加，期待T-DXd早日造福我国患者。

　　三、HER2-乳腺癌进展

　　解读专家：山东省肿瘤医院李慧慧教授

　　对于HR+/HER2-MBC患者，ET往往是首选方案，但化疗(CT)仍是预后不良患者的一种选择，但目前对患者个体尚未有精准、客观的筛选标准。既往研究已提示循环肿瘤细胞（CTC）与预后不良相关，因此STICCTCIII期试验旨在探索CTC能否作为HR+/HER2-MBC一线治疗选择的决策指引。

　　1、STICCTC研究结果速览：

　　●对于HR+/HER2-MBC患者，使用CTC计数作为一线治疗（CT或ET）指导，与医生选择的不含CTC计数的治疗相比，可改善OS:

　　-有61.4%的患者临床风险/CTC特征一致

　　-经过中位随访57个月，对于临床/CTC特征不一致的患者:

　　25.0%为临床低风险/CTC计数高患者，接受CT较ET的OS绝对增加16个月，死亡风险降低47%（51.8个月vs35.4个月，HR=0.53；P=0.001)；13.6%为临床高风险/CTC计数低患者，接受CT或ET均未在PFS或OS产生显著差异。

　　临床低风险/CTC计数高患者PFS

　　临床低风险/CTC计数高患者OS

　　STICCTC研究首次证明了CTC计数在转移性乳腺癌中的临床效用。但值得注意的是，本研究并未使用目前主流的含CDK4/6抑制剂的一线治疗，CDK4/6抑制剂的加入是否会影响最终结果仍需探索；另外CDK4/6抑制剂治疗后，CTC能否指导后线治疗的选择亦值得探索；CTC动态检测、CTC表型分析以及CTC结合ctDNA等也是未来的探索方向。

　　目前三阴乳腺癌（TNBC）整体仍缺乏有效治疗手段。既往研究提示，抗pd-1抗体联合抗血管生成药物在晚期TNBC中显示出协同抗肿瘤作用；节律化疗通过调节肿瘤免疫微环境增强TNBC免疫治疗效果。因此，SPACEII期试验旨在研究信迪利单抗联合安罗替尼加节律化疗在晚期TNBC中的疗效和安全性，并探索潜在的生物标志物。

　　2、SPACE研究结果速览：

　　●信迪利单抗联合安罗替尼加节律化疗在晚期TNBC患者中表现出良好的疗效和可接受的安全性：

　　-已行疗效评估的共29名患者中，2例(6.9%)实现CR，6例(20.7%)实现部分缓解(PR)；ORR为27.6%(8/29)；DCR为79.3%(15/29)；PFS中位数未达；

　　疗效数据一览

　　-最常见1/2级AE包括促甲状腺激素升高(37.0%)、手足综合征(18.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(14.8%)、胆红素升高(11.1%)、高血压(11.1%)；≥3级AE包括胆红素升高(3.7%)、高血压(3.7%)。

　　●ctDNA动态监测的临床意义仍有待进一步验证。

　　石志强教授点评：目前，对于晚期TNBC并未有明确治疗推荐，而SPACE研究中免疫治疗+抗血管生成治疗+节拍化疗带来良好效果。期待后续疗效数据，以及ctDNA完整数据分析，能优选人群并作出更好的药物选择。

　　孙晓教授点评：近年来，乳腺癌个体化治疗已成为标准，而精准治疗则是未来的主旋律。相比传统的手术活检，CTC液体活检由于其无创性和简便性，在精准治疗中已初现潜力。但从目前的可及性和指南推荐来说，CTC在临床普及和应用仍存在差距。

　　对于目前仍常让我们“束手无策”的TNBC，SPACE研究打开了治疗思路，免疫治疗+抗血管生成治疗+节拍化疗三联方案表现出良好的疗效和安全性。这个三联口服方案在目前日间诊疗模式普及下无疑是一个非常好的治疗选择，期待未来III期研究的尽早开展。

　　邱鹏飞教授点评：对于HR+/HER2-MBC患者，不管先做化疗或内分泌治疗，随着进展往往最终都要经历多种治疗，因此问题就演变为如何对治疗合理排序。STICCTC研究为我们提供了思考和未来的研究方向。

　　王永胜教授总结：近20年来，HR+/HER2-MBC一线治疗理念从首选化疗转变为首选CDK4/6抑制剂联合ET，但未必适合所有患者。但我们还未做到真正的个体化治疗。通过以CTC指导HR+/HER2-MBC一线治疗，临床低危/CTC高危患者从一线化疗获得OS达16个月的益处。研究中ET并未联用CDK4/6抑制剂，仍呈现了治疗并非从一个极端到另一个极端的理念。对HR+/HER2-患者可应用CTC、ctDNA或其他指标选择合适的一线方案，在CDK4/6抑制剂后时代的药物选择提供了广阔的想象空间。

　　SPACE研究通过抗血管治疗、免疫治疗以及节拍化疗治疗TNBC获得了很好的疗效，虽然目前只是单臂结果，但为我们将来可能开展III期前瞻性研究奠定了良好基础。

　　四、小结

　　在乳腺癌的全身治疗方面，各种新药和组合方案的推荐为早期和晚期乳腺癌患者带来生存的改善和生的希望，期望未来技术的进步和新药的研发能延长生存，提高生活质量，为患者带来实实在在的好处。

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