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新辅助化疗后HER2-low与HER2 0乳腺癌的pCR、预后结局和复发模式有哪些异同

发表时间:2022-12-26 16:47:00

  亚洲人群中HER2-low能否作为独立的乳腺癌实体,看看这篇研究怎么说?


  乳腺癌是一组具有不同生物学特征和预后意义的异质性肿瘤,乳腺癌患者的治疗决策主要基于其肿瘤的HR和HER2表达状态。其中HER2是乳腺癌的重要预后和预测标志物,HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%[1],其预后在传统抗HER2靶向治疗时代已得到了显著改善。而随着新型ADC药物的问世,使得抗HER2靶向治疗的获益人群进一步拓展到HER2-low乳腺癌,并由此激发了研究者对HER2-low乳腺癌群体的探索热情。截至目前,HER2-low乳腺癌的生物学和预后意义尚未完全阐明,且既往研究报告的结果并不一致。为更好地理解HER2-low乳腺癌的特征,本文梳理了一篇针对亚洲人群的研究报道[1],全面评估了HER2-low和HER20(IHC0)肿瘤之间生物学特征和临床结局的差异,如新辅助化疗后的病理学完全缓解(pCR)率、复发模式、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。特将重点内容阐述如下,以飨读者。


  研究方法


  本研究是一项在韩国首尔三级医院峨山医学中心进行的回顾性研究,图1显示患者筛选的流程图。本研究确定了2014年至2018年间在本院接受新辅助化疗的诊断为I-III期乳腺癌的患者(n=2513)。在该初始人群中,排除了所有HER2阳性肿瘤(IHC3+或IHC2+伴ISH阳性,n=833)或HER2状态未知(n=10)的患者。其他排除标准为:新辅助化疗期间疾病进展(n=7)、新辅助化疗方案不详(n=4)、接受新辅助内分泌治疗(n=39)、参加临床试验(n=41)、存在双侧乳腺癌(n=5)和患者在新辅助化疗后拒绝手术(n=2)。


  最后,分析中纳入了754例HER2-low乳腺癌患者(IHC1+或2+伴ISH阴性)和818例HER20(IHC0)患者。研究回顾性分析了患者病历中的数据,包括年龄、性别和肿瘤特征(如HR状态、Ki-67表达、肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]、T分期、N分期、组织学类型和肿瘤分级)、术后病理报告、新辅助治疗方案和生存结局。


  采用Allred评分系统通过IHC评估雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。如果肿瘤细胞显示ER和/或PR表达,则HR状态定义为阳性(临界值定义为Allred评分≥3)。根据2018ASCO/CAP指南评估HER2表达状态。使用治疗前核心活检组织确定每个病例的HR状态和HER2状态。


  研究终点


  主要研究终点是pCR率,定义为ypT0/N0或ypTis/N0,基于术后病理报告。次要研究终点包括OS、DFS、取决于HR和HER2状态的术后复发模式以及取决于HER2状态的OS和DFS的风险比(HR)。根据每3个月的复发率评估复发模式(3个月时发生复发的患者数量除以整个随访期间发生复发的患者总数)。估计从手术日期至证实复发或继发性恶性肿瘤日期或全因死亡日期(以先发生者为准)的DFS。估计从手术日期至全因死亡日期的OS。死亡日期来自与本机构相关的国家医疗保健数据。


  研究结果


  患者基线特征


  表1列出了患者的基线特征。在两个肿瘤组中,患者的中位年龄为46岁,最常见的组织学类型为浸润性导管癌。以蒽环类/环磷酰胺(AC)为基础的新辅助化疗方案是两组中最常用的方案(HER2-low和HER20乳腺癌中分别为94%和93%)。HER2-low病例中HR阳性患者的数量显著较高(81%vs56%,P<0.001)。在ER阳性患者中,HER2-low组和HER20组分别有153例(608例中的25.1%)和84例(460例中的18.2%)患者可评估ERAllred评分。HER20病例中ER-low(Allred评分3-4)患者数量显著较高(6.5%vs18%,P=0.021)。


  关于组织学和细胞核分级,HER2-low患者中2级肿瘤的比例较高(78%vs68%),而HER20表达组中3级肿瘤的比例较高(两组中组织学分级为21%vs31%,细胞核分级为20%vs31%;组织学和细胞核分级的P值均<0.001)。此外,与HER20肿瘤相比,HER2-low乳腺癌显示Ki-67表达水平较低(P<0.001)和TIL百分比较低(P=0.013)。


  HER2状态和HR状态之间的相关性


  在探讨HR状态与HER2状态关系的双变量logistic回归分析中,HR阳性与HER2-low状态呈正相关(OR=3.31,95%CI2.64-4.17,P<0.001)。在包括显示HER2-low和HER20乳腺癌之间基线特征(组织学分级、Ki-67表达和TIL)显著不均匀分布变量的多变量logistic回归分析中,观察到相似的结果(OR=3.1,95%CI2.35-4.11,P<0.001)。


  根据HER2状态的病理学完全缓解率


  HER20乳腺癌患者表现出较高的pCR率(14.79%vs9.81%,P=0003;图2A),与双变量logistic回归结果一致(OR=0.62,95%CI0.46-0.85;图2B)。而多因素logistic回归分析发现不同HER2状态的pCR率差异无统计学意义(OR=0.91,95%CI0.64-1.28;图2B)。此外,不同HER2状态患者在HR阳性(5.4%vs6.7%,P=0.4)或HR阴性(26.8%vs22.6%,P=0.3;图2A)亚组中的pCR率无显著差异。


  临床结局和乳腺癌预后相关因素


  图3显示了两个乳腺癌肿瘤组之间OS和DFS结局的KaplaneMeier曲线。HER2-low乳腺癌患者表现出明显更好的OS和DFS(图3A和图3B)。HER2-low和HER20肿瘤患者的5年OS率分别为92.4%(95%CI90.3-94.4)和84.1%(81.5-86.7),5年DFS率分别为77.8%(74.6-81.2)和71.6%(68.3-75.1)(P<0.001,OS;P=0.002,DFS)。在HR阳性乳腺癌患者亚组中,按HER2状态在OS和DFS方面未发现差异(图3C,图3D;OS,P=0.21,DFS,P=0.66)。在HR阴性乳腺癌患者中,OS方面差异均无统计学意义(图3E,5年OS率分别为83.8%[77.7-90.3]vs75.4%[70.9-80.2],P=0.052),而HER2-low乳腺癌患者的DFS明显改善(图3F;5年DFS率分别为76.4%[69.5-83.8]vs65.6%[60.5-70.9];P=0.02)。


  在本研究纳入的所有患者的多变量分析中,HER20肿瘤亚型与较差的OS显著相关(HR=1.41[95%CI1.04=1.90],P=0.026),但DFS无差异(HR=1.21[0.98-1.50],P=0.076;表2)。与较短OS结局显著相关的其他因素包括T3-4(对比T1-2,HR=1.73)、淋巴结阳性(对比淋巴结阴性,HR=2.54)、HR阴性状态(对比阳性,HR=1.94)和Ki-67表达水平>35%(对比≤15%,HR=3.37)。在DFS结局方面,年龄低于40岁(与≥40岁相比,HR=1.37)、T3-4级(HR=1.47)、淋巴结阳性(HR=2.03)、HR阴性(HR=1.51)和Ki-67表达>35%(HR=1.50)与DFS较差显著相关。


  表2.与无病生存期和总生存期结局相关的因素(多变量分析)


  在HR阳性和HR阴性患者亚群的多变量分析中,其结果(图4)与双变量分析的结果(图3)一致。未观察到HR状态与HER2状态之间的相互作用(OS的P=0.6,DFS的P=0.078;图4)。


  基于HER2状态的复发模式


  图5根据HER2状态和HR状态呈现根治性切除后的复发模式。在HER20乳腺癌队列中(红色虚线,图5A),术后12个月复发率激增,然后稳步下降。这种复发模式与在HR阴性、HER20乳腺癌患者亚组中发现的相似(粉红色线,图5A),HR阴性患者有复发高峰(粉红色线);然而,这远高于整个HER20肿瘤组(红色虚线)。在HR阳性和HER20肿瘤亚组中,主要复发高峰出现在术后24个月,在54个月和84个月出现额外的小高峰(红线,图5A).


  在整个HER2-low肿瘤人群(蓝色虚线)和HR阳性(深蓝色线)亚组中(图5B),术后复发率呈稳步上升趋势,30个月时达到高峰。相比之下,HER2-low人群中HR阴性亚组的复发率(天蓝色线,图5B)在术后12个月达到峰值,与HER20/HR阴性肿瘤相似(粉红色线,图5A)。图5C和图5D分别按HER2状态显示HR阳性组和阴性组的复发模式。HR阳性患者组HER20(红线)和HER2-low病例(蓝线)的复发高峰分别在术后24个月和30个月(图5C)。在HR阴性组,两组复发高峰均出现在术后12个月,但HER20患者中高得多(图5D)。


  总结与讨论


  本研究旨在评估HER2-low和HER2-0乳腺癌患者的临床特征和结局,结果显示HER2-low乳腺癌患者具有更有利的预后因素,如较低的细胞核和组织学分级、较低的TIL百分比、较低的Ki-67表达和较高的HR阳性率。


  虽然HER20乳腺癌表现出较高的pCR率,但在HR阳性(P=0.38)和HR阴性亚群(P=0.32)之间,以及校正其他因素包括HR状态(0.59)后的多变量分析中,未观察到pCR率的显著差异。在临床结局方面,多变量分析中HER2-low乳腺癌显示出更好的OS获益(P=0.02)(图4);然而,当按HR状态单独分析时,未发现OS的差异。此外,在对总体人群的多变量分析中,未发现HER2-low和HER20乳腺癌之间DFS率的差异(P=0.07,图4)或HR阳性人群(P=0.7,图4)。综上所述,本研究目前的结果在多变量分析中未显示HER2-low和HER20之间的pCR率或临床结局存在有意义的差异。


  在对复发模式的观察中,HER20和HER2-low乳腺癌表现出不同的峰值,分别在术后12个月和30个月(虚线在图5A和图5B)。然而,考虑到HER2-low和HER20乳腺癌的HR阳性患者比HR阴性患者更晚出现该峰值,整个队列复发峰值的差异可能是由于HER2-low乳腺癌病例中HR阳性患者的比例更高,以及内分泌治疗对这些患者的影响。


  考虑到HER2-low和HR阳性之间的正相关(OR=3.1),以及校正HR状态后pCR率和DFS无差异(多变量分析中P=0.07),HER2-low乳腺癌的有利结局可能受到HR阳性的影响。既往研究也表明[2],HR状态是HER2-low乳腺癌基础生物学的重要决定因素。


  此外,尽管ERAllred评分可用的患者数量有限,但HER20乳腺癌中ER-low(ERAllred评分3-4)的比例较高(18%vs6.5%,P=0.021)。这一发现与Tarantino等人的研究结果一致,Tarantino等人的研究表明[2],ER表达越高,ERBB2表达越高。考虑到目前认为ER-low乳腺癌具有与TNBC相似的生物学,本研究中HER20乳腺癌的较差结局可能与ER-low乳腺癌的比例较高有关,而与HER2状态无关。但是本研究中ER-low的患者数量太少(HER2-low乳腺癌中n=10,HER20乳腺癌中n=15);因此,需要进一步研究来证实该假设。


  然而,本研究在多变量分析中观察到HER2-low在HR阴性亚群中具有明显更好的DFS(图4,P=0.03),而Tarantino等人的研究报道显示[2],在TNBC子集中未发现按HER2状态分析的OS或DFS存在任何显著差异。的确,在DFS的多变量分析中,HER2状态和HR状态之间的P交互作用并不显著(P=0.078,图4)。这意味着在本研究的多变量分析中,HER2状态的影响在HR阳性和阴性亚群中没有差异。因此,可以假设,根据本研究结果,很难将其解释为HER2-low乳腺癌在TNBC亚群中具有显著更好的DFS。


  目前,关于HER2-low预后意义的证据仍不确定。针对这些相互矛盾的结果的一种解释是,当使用传统HER2评分系统时,很难区分HER2-low和HER20。Fernandez等人最近报道[3],在区分HER2IHC0和HER2IHC1时,18名经验丰富的病理学家的一致率仅为26%,而HER2IHC2和HER2IHC3之间的一致率为58%。在其他研究中也观察到HER2IHC0与HER2IHC1的不一致率较高[4-5]。事实上,目前开发的HER2检测方法是为了识别从曲妥珠单抗治疗中获益的HER2过表达肿瘤患者,并且在评价HER2表达的较低范围时存在局限性[6]。这可能是回顾性研究中HER2-low发生率(从16.2%至64.4%)差异很大的原因[7-8]。这些发现表明,更精确的诊断方法是区分HER2-low乳腺癌和HER20乳腺癌的必要条件。


  总之,本研究目前的发现并不支持新辅助化疗后HER2-low与HER20乳腺癌具有不同的生物学和临床特征的理论。并且HER2-low状态在乳腺癌中的预后影响仍存在一定争议,需要开展进一步研究以更好地阐明HER2的生物学特性及其在真实世界乳腺癌环境中的治疗意义。


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