新辅助化疗后HER2-low与HER2 0乳腺癌的pCR、预后结局和复发模式有哪些异同

　　亚洲人群中HER2-low能否作为独立的乳腺癌实体，看看这篇研究怎么说？

　　乳腺癌是一组具有不同生物学特征和预后意义的异质性肿瘤，乳腺癌患者的治疗决策主要基于其肿瘤的HR和HER2表达状态。其中HER2是乳腺癌的重要预后和预测标志物，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%[1]，其预后在传统抗HER2靶向治疗时代已得到了显著改善。而随着新型ADC药物的问世，使得抗HER2靶向治疗的获益人群进一步拓展到HER2-low乳腺癌，并由此激发了研究者对HER2-low乳腺癌群体的探索热情。截至目前，HER2-low乳腺癌的生物学和预后意义尚未完全阐明，且既往研究报告的结果并不一致。为更好地理解HER2-low乳腺癌的特征，本文梳理了一篇针对亚洲人群的研究报道[1]，全面评估了HER2-low和HER20(IHC0)肿瘤之间生物学特征和临床结局的差异，如新辅助化疗后的病理学完全缓解(pCR)率、复发模式、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。特将重点内容阐述如下，以飨读者。

　　研究方法

　　本研究是一项在韩国首尔三级医院峨山医学中心进行的回顾性研究，图1显示患者筛选的流程图。本研究确定了2014年至2018年间在本院接受新辅助化疗的诊断为I-III期乳腺癌的患者(n=2513)。在该初始人群中，排除了所有HER2阳性肿瘤（IHC3+或IHC2+伴ISH阳性，n=833）或HER2状态未知(n=10)的患者。其他排除标准为：新辅助化疗期间疾病进展(n=7)、新辅助化疗方案不详(n=4)、接受新辅助内分泌治疗(n=39)、参加临床试验(n=41)、存在双侧乳腺癌(n=5)和患者在新辅助化疗后拒绝手术(n=2)。

　　最后，分析中纳入了754例HER2-low乳腺癌患者（IHC1+或2+伴ISH阴性）和818例HER20(IHC0)患者。研究回顾性分析了患者病历中的数据，包括年龄、性别和肿瘤特征（如HR状态、Ki-67表达、肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]、T分期、N分期、组织学类型和肿瘤分级）、术后病理报告、新辅助治疗方案和生存结局。

　　采用Allred评分系统通过IHC评估雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。如果肿瘤细胞显示ER和/或PR表达，则HR状态定义为阳性（临界值定义为Allred评分≥3）。根据2018ASCO/CAP指南评估HER2表达状态。使用治疗前核心活检组织确定每个病例的HR状态和HER2状态。

　　研究终点

　　主要研究终点是pCR率，定义为ypT0/N0或ypTis/N0，基于术后病理报告。次要研究终点包括OS、DFS、取决于HR和HER2状态的术后复发模式以及取决于HER2状态的OS和DFS的风险比(HR)。根据每3个月的复发率评估复发模式（3个月时发生复发的患者数量除以整个随访期间发生复发的患者总数）。估计从手术日期至证实复发或继发性恶性肿瘤日期或全因死亡日期（以先发生者为准）的DFS。估计从手术日期至全因死亡日期的OS。死亡日期来自与本机构相关的国家医疗保健数据。

　　研究结果

　　患者基线特征

　　表1列出了患者的基线特征。在两个肿瘤组中，患者的中位年龄为46岁，最常见的组织学类型为浸润性导管癌。以蒽环类/环磷酰胺(AC)为基础的新辅助化疗方案是两组中最常用的方案（HER2-low和HER20乳腺癌中分别为94%和93%）。HER2-low病例中HR阳性患者的数量显著较高（81%vs56%，P<0.001）。在ER阳性患者中，HER2-low组和HER20组分别有153例（608例中的25.1%）和84例（460例中的18.2%）患者可评估ERAllred评分。HER20病例中ER-low（Allred评分3-4）患者数量显著较高(6.5%vs18%，P=0.021)。

　　关于组织学和细胞核分级，HER2-low患者中2级肿瘤的比例较高(78%vs68%)，而HER20表达组中3级肿瘤的比例较高（两组中组织学分级为21%vs31%，细胞核分级为20%vs31%；组织学和细胞核分级的P值均<0.001）。此外，与HER20肿瘤相比，HER2-low乳腺癌显示Ki-67表达水平较低(P<0.001)和TIL百分比较低(P=0.013)。

　　HER2状态和HR状态之间的相关性

　　在探讨HR状态与HER2状态关系的双变量logistic回归分析中，HR阳性与HER2-low状态呈正相关（OR=3.31，95%CI2.64-4.17，P<0.001）。在包括显示HER2-low和HER20乳腺癌之间基线特征（组织学分级、Ki-67表达和TIL）显著不均匀分布变量的多变量logistic回归分析中，观察到相似的结果（OR=3.1，95%CI2.35-4.11，P<0.001）。

　　根据HER2状态的病理学完全缓解率

　　HER20乳腺癌患者表现出较高的pCR率（14.79%vs9.81%，P=0003；图2A），与双变量logistic回归结果一致(OR=0.62，95%CI0.46-0.85；图2B)。而多因素logistic回归分析发现不同HER2状态的pCR率差异无统计学意义（OR=0.91，95%CI0.64-1.28；图2B）。此外，不同HER2状态患者在HR阳性（5.4%vs6.7%，P=0.4）或HR阴性（26.8%vs22.6%，P=0.3；图2A）亚组中的pCR率无显著差异。

　　临床结局和乳腺癌预后相关因素

　　图3显示了两个乳腺癌肿瘤组之间OS和DFS结局的KaplaneMeier曲线。HER2-low乳腺癌患者表现出明显更好的OS和DFS（图3A和图3B）。HER2-low和HER20肿瘤患者的5年OS率分别为92.4%(95%CI90.3-94.4)和84.1%(81.5-86.7)，5年DFS率分别为77.8%(74.6-81.2)和71.6%(68.3-75.1)(P<0.001，OS；P=0.002，DFS)。在HR阳性乳腺癌患者亚组中，按HER2状态在OS和DFS方面未发现差异（图3C，图3D；OS，P=0.21，DFS，P=0.66）。在HR阴性乳腺癌患者中，OS方面差异均无统计学意义（图3E，5年OS率分别为83.8%[77.7-90.3]vs75.4%[70.9-80.2]，P=0.052），而HER2-low乳腺癌患者的DFS明显改善（图3F；5年DFS率分别为76.4%[69.5-83.8]vs65.6%[60.5-70.9]；P=0.02）。

　　在本研究纳入的所有患者的多变量分析中，HER20肿瘤亚型与较差的OS显著相关(HR=1.41[95%CI1.04=1.90]，P=0.026)，但DFS无差异（HR=1.21[0.98-1.50]，P=0.076；表2）。与较短OS结局显著相关的其他因素包括T3-4（对比T1-2，HR=1.73）、淋巴结阳性（对比淋巴结阴性，HR=2.54）、HR阴性状态（对比阳性，HR=1.94）和Ki-67表达水平>35%（对比≤15%，HR=3.37）。在DFS结局方面，年龄低于40岁（与≥40岁相比，HR=1.37）、T3-4级(HR=1.47)、淋巴结阳性(HR=2.03)、HR阴性(HR=1.51)和Ki-67表达>35%(HR=1.50)与DFS较差显著相关。

　　表2.与无病生存期和总生存期结局相关的因素（多变量分析）

　　在HR阳性和HR阴性患者亚群的多变量分析中，其结果(图4)与双变量分析的结果（图3）一致。未观察到HR状态与HER2状态之间的相互作用（OS的P=0.6，DFS的P=0.078；图4）。

　　基于HER2状态的复发模式

　　图5根据HER2状态和HR状态呈现根治性切除后的复发模式。在HER20乳腺癌队列中（红色虚线，图5A），术后12个月复发率激增，然后稳步下降。这种复发模式与在HR阴性、HER20乳腺癌患者亚组中发现的相似（粉红色线，图5A），HR阴性患者有复发高峰（粉红色线）；然而，这远高于整个HER20肿瘤组（红色虚线）。在HR阳性和HER20肿瘤亚组中，主要复发高峰出现在术后24个月，在54个月和84个月出现额外的小高峰（红线，图5A）.

　　在整个HER2-low肿瘤人群（蓝色虚线）和HR阳性（深蓝色线）亚组中（图5B），术后复发率呈稳步上升趋势，30个月时达到高峰。相比之下，HER2-low人群中HR阴性亚组的复发率（天蓝色线，图5B）在术后12个月达到峰值，与HER20/HR阴性肿瘤相似（粉红色线，图5A）。图5C和图5D分别按HER2状态显示HR阳性组和阴性组的复发模式。HR阳性患者组HER20（红线）和HER2-low病例（蓝线）的复发高峰分别在术后24个月和30个月（图5C）。在HR阴性组，两组复发高峰均出现在术后12个月，但HER20患者中高得多（图5D）。

　　总结与讨论

　　本研究旨在评估HER2-low和HER2-0乳腺癌患者的临床特征和结局，结果显示HER2-low乳腺癌患者具有更有利的预后因素，如较低的细胞核和组织学分级、较低的TIL百分比、较低的Ki-67表达和较高的HR阳性率。

　　虽然HER20乳腺癌表现出较高的pCR率，但在HR阳性(P=0.38)和HR阴性亚群(P=0.32)之间，以及校正其他因素包括HR状态(0.59)后的多变量分析中，未观察到pCR率的显著差异。在临床结局方面，多变量分析中HER2-low乳腺癌显示出更好的OS获益(P=0.02)(图4)；然而，当按HR状态单独分析时，未发现OS的差异。此外，在对总体人群的多变量分析中，未发现HER2-low和HER20乳腺癌之间DFS率的差异(P=0.07，图4)或HR阳性人群（P=0.7，图4）。综上所述，本研究目前的结果在多变量分析中未显示HER2-low和HER20之间的pCR率或临床结局存在有意义的差异。

　　在对复发模式的观察中，HER20和HER2-low乳腺癌表现出不同的峰值，分别在术后12个月和30个月（虚线在图5A和图5B）。然而，考虑到HER2-low和HER20乳腺癌的HR阳性患者比HR阴性患者更晚出现该峰值，整个队列复发峰值的差异可能是由于HER2-low乳腺癌病例中HR阳性患者的比例更高，以及内分泌治疗对这些患者的影响。

　　考虑到HER2-low和HR阳性之间的正相关(OR=3.1)，以及校正HR状态后pCR率和DFS无差异（多变量分析中P=0.07），HER2-low乳腺癌的有利结局可能受到HR阳性的影响。既往研究也表明[2]，HR状态是HER2-low乳腺癌基础生物学的重要决定因素。

　　此外，尽管ERAllred评分可用的患者数量有限，但HER20乳腺癌中ER-low（ERAllred评分3-4）的比例较高(18%vs6.5%，P=0.021)。这一发现与Tarantino等人的研究结果一致，Tarantino等人的研究表明[2]，ER表达越高，ERBB2表达越高。考虑到目前认为ER-low乳腺癌具有与TNBC相似的生物学，本研究中HER20乳腺癌的较差结局可能与ER-low乳腺癌的比例较高有关，而与HER2状态无关。但是本研究中ER-low的患者数量太少（HER2-low乳腺癌中n=10，HER20乳腺癌中n=15）；因此，需要进一步研究来证实该假设。

　　然而，本研究在多变量分析中观察到HER2-low在HR阴性亚群中具有明显更好的DFS（图4，P=0.03），而Tarantino等人的研究报道显示[2]，在TNBC子集中未发现按HER2状态分析的OS或DFS存在任何显著差异。的确，在DFS的多变量分析中，HER2状态和HR状态之间的P交互作用并不显著(P=0.078，图4)。这意味着在本研究的多变量分析中，HER2状态的影响在HR阳性和阴性亚群中没有差异。因此，可以假设，根据本研究结果，很难将其解释为HER2-low乳腺癌在TNBC亚群中具有显著更好的DFS。

　　目前，关于HER2-low预后意义的证据仍不确定。针对这些相互矛盾的结果的一种解释是，当使用传统HER2评分系统时，很难区分HER2-low和HER20。Fernandez等人最近报道[3]，在区分HER2IHC0和HER2IHC1时，18名经验丰富的病理学家的一致率仅为26%，而HER2IHC2和HER2IHC3之间的一致率为58%。在其他研究中也观察到HER2IHC0与HER2IHC1的不一致率较高[4-5]。事实上，目前开发的HER2检测方法是为了识别从曲妥珠单抗治疗中获益的HER2过表达肿瘤患者，并且在评价HER2表达的较低范围时存在局限性[6]。这可能是回顾性研究中HER2-low发生率（从16.2%至64.4%）差异很大的原因[7-8]。这些发现表明，更精确的诊断方法是区分HER2-low乳腺癌和HER20乳腺癌的必要条件。

　　总之，本研究目前的发现并不支持新辅助化疗后HER2-low与HER20乳腺癌具有不同的生物学和临床特征的理论。并且HER2-low状态在乳腺癌中的预后影响仍存在一定争议，需要开展进一步研究以更好地阐明HER2的生物学特性及其在真实世界乳腺癌环境中的治疗意义。

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