重磅ADC、口服SERD、AKT抑制剂...⑦大新药一次看完！

　　在上一期《2022乳腺癌年终盘点HR阳性（上）》中，光是CDK4/6抑制剂“四子”就够“一台戏”了。吃瓜指路（点击图片跳转）

　　但作为今年研究进展最多的领域，好戏还在后头呢~

　　二、ADC：风头正劲

　　05.戈沙妥珠单抗：TROPICS-02“三登宝殿”

　　戈沙妥珠单抗（Sacituzumabgovitecan，SG）是全球首创（First-in-class）靶向于Trop-2的新一代ADC，美国FDA和中国NMPA已经批准其用于晚期TNBC二线治疗的适应症。进一步聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的III期研究TROPiCS-02，接连亮相今年ASCO、ESMO和SABCS。

　　TROPiCS-02研究旨在探索SG治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的疗效和安全性。在今年ASCO上公布的初步PFS结果显示，SG对比TPC具有显著的PFS改善（中位PFS5.5vs4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG和TPC的6个月和12个月PFS率分别为46%vs30%和21%vs7%，SG治疗组1年无进展患者是TPC治疗组的3倍。

　　在ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示，相比于TPC（11.2个月），SG组的中位OS为14.4个月（HR=0.79；P=0.02）。这意味着SG将生存期提高了3.2个月，而死亡风险相对降低了21%！

　　SABCS大会上TROPiCS-02研究更新的结果显示，TROP-2在95%肿瘤组织表达，但表达水平与治疗反应无关，即无论肿瘤组织TROP-2表达水平如何，使用SG都有效，接受SG治疗时无需检测TROP-2表达水平。

　　SG在TROPiCS-02取得了OS+PFS双阳性，表现出较TPC具有统计学意义和临床意义的改善，强力地支持SG作为HR+/HER2-MBC患者的新疗法。

　　三、口服SERD：四兄弟的起落落起起...

　　口服SERD在今年的发展可谓是一波三折：RadiusHealth和Menarini联合开发的艾拉司群(Elacestrant)凭借在EMERALDIII期试验中首夺在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌关键临床的积极顶线结果，并由此有望成为首个上市的口服SERD；两大巨头——赛诺菲的amcenestrant与罗氏的giredestrant的接连折戟却让口服SERD的研发蒙上阴霾。直至年底SABCS上，“老大哥”艾拉司群和“后起之秀”阿斯利康的camizestrant的亮眼结果才力挽了狂澜。

　　06.艾拉司群：EMERALD爆阳坐稳口服SERD首座

　　III期EMERALD试验旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次400mg口服用药治疗的可行性。

　　通过BICR评估PFS，中位随访15.5个月。总人群中艾拉司群与标准治疗相比，中位PFS2.79月vs1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697；P=0.0018）。艾拉司群组和SOC组的6个月PFS率分别为34.5%和20.4%，12个月PFS率分别为22.3%和9.4%。且无论是总人群还是ESR1突变亚组人群，艾拉司群均可延长患者PFS！

　　这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。

　　07.Amcenestrant：AMEERA-3“被丢进垃圾桶”

　　Amcenestrant是一款赛诺菲开发的口服SERD新药。今年3月，AMEERA-3临床未达到改善PFS的主要终点；8月中旬，赛诺菲正式宣布，基于AMEERA-5中期分析结果，停止对amcenestrant的开发工作。外媒用“将其丢进垃圾桶”这样的言辞形容其对该研究“断臂”的决绝。

　　在今年ESMO大会上公布的II期AMEERA-3试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（TPC）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。

　　AMEERA-3研究未能达到主要终点，AMC组和TPC组在每个独立中心审查（ICR）的PFS数值相似（mPFS3.6vs3.7个月；HR=1.051;P=0.6437）。OS同样在数值上相近（数据尚未成熟）。

　　显而易见，amcenestrant被果断抛弃的结局已无法挽回。

　　08.Giredestrant：acelERABC苟延残喘

　　Giredestrant是罗氏旗下的在研口服SERD。今年4月，罗氏就遭遇了挫折，在对晚期乳腺癌开展的Ⅱ期acelERA试验中，giredestrant未能达到改善PFS的主要研究终点。研究人员在ESMO大会公布了其详细数据。

　　II期acelERABC研究探索giredestrantvs医生选择的内分泌疗法（PCET，氟维司群或芳香化酶抑制剂）作为二线或三线疗法的疗效和安全性。

　　研究者评估的PFS的风险比为0.81（95%CI:0.60,1.10,p=0.18）。

　　值得注意的是，在ESR1突变患者中，PFS获益更加显著。GiredestrantvsPCET的CBR分别为32%vs21%；ORR分别为13%vs7%。OS数据暂未成熟。

　　尽管acelERABC未达到INV-PFS主要终点，giredestrant表现出相较于PCET的数值上的改善，且观察到了更高的CBR和ORR。罗氏后续还将发布更长随访时间的更新数据，并将继续在其他临床试验中评估这款新药。

　　09.Camizestrant：SERENA-2告捷，扫尽口服SERD阴霾

　　II期SERENA-2研究在晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中评估不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg、300mg）相比氟维司群的疗效和安全性，在SABCS上强势亮相。

　　SERENA-2研究达到主要终点。在总人群中，与氟维司群相比，两种剂量Camizestrant均可使PFS产生具有统计学和临床意义的改善。具体来说，75mg剂量camistrant组可将疾病进展或死亡的风险降低42%（p=0.0124），且中位PFS达到7.2个月（氟维司群组：3.7个月）；150mg剂量组可将风险降低33%（p=0.0161），中位PFS为7.7个月（氟维司群组：3.7个月）。

　　SERENA-2研究证实，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，75mg和150mg剂量camizestrant相比氟维司群均提高了PFS获益水平，且Camizestrant耐受性良好。研究结果进一步验证了Camizestrant作为ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一种优效选择。

　　四、AKT抑制剂：打响头炮

　　10.capivasertib:CAPItello-291造就CDK4/6i后时代标杆？

　　Capivasertib是全球最早进入临床III期开发的AKT抑制剂，适应症主要在HR+乳腺癌、三阴性乳腺癌和前列腺癌。2022年10月26日，阿斯利康宣布capivasertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到了主要终点，有望将首个AKT抑制剂带到临床，在今年SABCS上公布了其具体数据。

　　III期CAPItello-291研究旨在评估capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在接受AI治疗期间或之后疾病复发或进展。

　　在全体人群中，capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，HR=0.60（two-sidedP＜0.001）。在AKT通路改变人群中，capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月，HR=0.50（two-sidedP＜0.001）。

　　Capivasertib联合氟维司群显著改善HR+晚期乳腺癌患者无进展生存期，并在各亚组中获益保持一致。CAPItello-291研究的突破性成果，有望使Capivasertib引领全球First-in-ClassAKT抑制剂赛道，成为CDK4/6抑制剂后标准治疗方案。

　　五、PROTAC：理想照进现实

　　11.ARV-471：VERITAC迷雾重重？目前较SERD优势不大

　　目前，CDK4/6抑制剂治疗进展后如何处理是目前HR+/HER2-乳腺癌治疗的热点及难点，为解决这一问题，多种新型药物的研究正在火热进行中。

　　ARV-471是一种口服ER靶向PROTAC蛋白质降解剂，包括野生型和突变型。首次在人体评价ARV-471在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的I/II期研究，在今年SABCS上公布了其研究的II期扩展部分（VERITAC）数据。

　　截至2022年06月06日，共71例患者接受了ARV-471治疗。100%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂：

　　200mgQD组：CBR为37.1%，中位PFS为3.5个月，ESR1突变患者(n=19)的中位PFS为5.5个月，CBR为47.4%。

　　500mgQD组：CBR为38.9%。ESR1突变（n=22）患者的CBR为54.5%。

　　VERITAC扩展队列结果表明在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者中，ARV-471单药治疗显示出较强的CBR，并且在ESR1突变亚组中进一步增强，有望进一步丰富CDK4/6抑制剂后的临床治疗策略。

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