靶免联合治疗或将改写MSS/pMMR型mCRC治疗格局

　　呋喹替尼联合信迪利单抗为MSS/pMMR型mCRC带来新突破。

　　近日，由同济大学附属东方医院李进教授牵头的一项Ⅰb/Ⅱ期的开放标签、多中心、多队列的剂量递增和剂量扩展研究全文见刊于《欧洲癌症杂志》。该项研究汇总了44例接受呋喹替尼联合信迪利单抗（以下简称“幸福”组合）Q3W治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的数据，以探索靶免联合治疗微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型mCRC的安全性、耐受性和初步疗效，进一步刷新了2021ASCO上发布的“幸福”组合中期数据。借此契机，“医学界”特别邀请到李进教授深入解读该项研究及相关数据，展望结直肠癌未来发展方向。

　　突出重围，“幸福”组合为MSS/pMMR型mCRC带来获益可能

　　近年来，免疫治疗为肿瘤患者带来了巨大的临床获益，在mCRC领域，免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型mCRC，但这部分患者仅占5%。高达95%mCRC属于MSS/pMMR型，存在免疫豁免或免疫荒漠的肿瘤微环境，肿瘤缺乏免疫细胞浸润，应用免疫单药治疗的疗效也相对较差，如何改善这部分患者的生存获益是目前mCRC治疗中亟需解决的问题。

　　李进教授指出：“免疫检查点抑制剂的适应症是MSI-H/dMMR型mCRC，而在MSS/pMMR型mCRC中，PD-1单抗较少应用。2019年ASCO中REGONIVO研究首次证实小分子靶向药物联合PD-1单抗可以提升MSS/pMMR型mCRC患者获益。在此基础上，我们开展了该项呋喹替尼联合信迪利单抗用于mCRC的临床研究，研究结果提示其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据相比于2021ASCO会议上报道更长。”研究共入组44例患者，在接受Ⅱ期剂量治疗（呋喹替尼5mgQD，给药2周、停药1周，联合信迪利单抗200mg，Q3W）的pMMR型mCRC患者中，客观缓解率（ORR）达到20%，疾病控制率（DCR）达到100%，中位无进展生存期（mPFS）达到6.9个月，中位总生存期（mOS）达到20.0个月[1]。对于该项研究数据，李进教授强调：“未来期待更大样本的注册临床研究数据，以进一步证实‘幸福’组合模式治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效。”

　　对于靶免联合治疗模式的机制，李进教授进行了简单阐述：“呋喹替尼是一种高选择性、强效的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3抑制剂，由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR受体，VEGFR抑制剂对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。因此，VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂起着协同增效作用。”该研究结果提示了“幸福”组合治疗MSS/pMMR型mCRC极具治疗前景。

　　择优而选，5mg间歇给药组优于3mg持续给药组

　　“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC的研究数据中，呋喹替尼5mg服药2周停药1周（以下简称5mg间歇治疗组)相比3mgQD（以下简称3mg持续治疗组）治疗组在DCR、肿瘤发生时间（TTR）以及缓解持续时间（DOR）等方面均有非常显著的疗效提升（DCR：100%VS80%，TTR：2.9月VS3.5月，DOR：16.7月vs8.7月）。对于研究给药方案设计，李进教授进行了相关经验分享：“基于既往临床研究的探索经验，药物剂量探索多采用降低剂量的方式来减轻药物毒性，从而增加患者的耐受性。在临床实际用药观察中，大多小分子靶向药物的毒性具有蓄积性。药物蓄积后，其药物血浆浓度会越来越高，毒性也会随之增加。采用间歇给药方式，一方面，患者暴露在较高剂量下，肿瘤可以得到有效控制；另一方面，患者在停药时可以充分休息，有利于减轻药物毒性反应。”李进教授认为：“通过这种5mg间歇给药方式，张弛有度，患者耐受性更好，最终也会呈现较好疗效。最终临床数据也证实5mg间歇给药的最终疗效优于3mg持续给药组。”

　　精益求精，靶免联合治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效仍需更大样本试验加以证实

　　在日本的Ⅰb期REGONIVO研究中，MSS型mCRC患者的ORR为33%[2]，首次证实了靶免联合在MSS型CRC中疗效可观，但随后北美REGONIVO研究中患者ORR结果却与之有一定差距，全人群ORR为7%，合并肝转移患者ORR甚至为0%[3]。在徐瑞华教授牵头REGOTORI研究中，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗MSS型mCRC，研究共入组33例患者，研究结果提示：ORR为15.2%，mPFS为2.1个月，mOS达到15.5个月[4]，且显示肺转移患者的有效率相对更高，仅有肝转移的患者疗效相对较差。上述研究提示靶免联合模式治疗MSS/pMMR型mCRC可能需要进行获益人群的筛选。

　　对于靶免联合治疗模式存在的差异性，李进教授结合该项研究给出了相关说明：“对于临床研究结果，需要进行多中心的临床试验去证实其疗效的确证性。北美的REGONIVO研究未能重复日本REGONIVO研究的优异数据，可能原因是研究入组患者存在抽样误差。”李进教授也指出他牵头的这项“幸福”组合研究数据也需要通过进一步的验证，再次强调：“我们需要用更大样本量、更多中心的研究数据来进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效，以获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，真正为全球mCRC患者带来获益。”

　　砥砺前行，进一步探索MSS/pMMR型mCRC未来治疗方向

　　基于“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC中取得的不错疗效，李进教授表明未来还需要在以下三方面进行相关探索和突破：“首先，探索靶免联合治疗模式在mCRC三线治疗的疗效。呋喹替尼作为结直肠癌三线标准治疗之一[5]，‘幸福’组合需要进一步的统计学数据检验来证实其在三线治疗的疗效。其次，‘幸福’组合可以在二线治疗中进行相关探索。目前，mCRC的二线标准治疗为化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗，如果‘幸福’组合可以带来更大的生存获益，则可以作适应症前移。最后，‘幸福’组合可以在mCRC一线治疗中进行去化疗的探索，‘chemofree’的治疗模式也更能为临床患者所接受和受益。”

　　李进教授还分享了临床试验的相关心得：“临床试验的设计需要以临床价值为导向，以患者的利益为核心。期待未来在企业主导下进行呋喹替尼在三线、二线甚至一线的多中心大型临床试验探索，进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗这种靶免联合治疗模式在mCRC患者中的确切疗效，为更多结直肠癌患者带来获益，甚至改写全球mCRC的诊疗格局。”

　　总结

　　呋喹替尼联合信迪利单抗的“双国药组合”方案在治疗MSS/pMMR型mCRC展现了令人期待的治疗前景，期待未来“幸福”组合方案进一步的大型临床研究结果，为mCRC领域带来更大突破，为更多mCRC患者带来切实的生存获益，在全球mCRC治疗中留下中国浓墨重彩的一笔。

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