无症状免疫相关性血小板减少：极易忽视的「定时炸弹」

　  由于免疫相关性血小板减少(ir-TCP)的报道较少，很容易被临床医生忽视，而 ir-TCP 大多数为 4 级血小板减少，严重出血风险比较高，若不尽早识别并进行干预，势必成为一颗「定时炸弹」。

　　本文介绍 1 例 ir-TCP 成功救治经过，为临床工作者提供参考。

　　一、病史

　　患者，女性，67 岁，因「痰中带血 7d」入院。

　　患者于 2021 年 8 月 31 日无明显诱因出现痰中带血，偶有咳嗽，无其他特殊不适，2021 年 9 月 4 日于当地医院接受胸部 CT 检查，结果提示：右肺叶及右侧胸膜多发结节，考虑周围型肺癌合并肺内及胸膜转移，于 2021 年 9 月 6 日来我院进一步诊治，拟以 「 肺部阴影，肺癌(?)」，收治于我科。

　　患者既往有膈疝及颈椎手术史，否认吸烟、饮酒史，婚育史、月经史及家族史无特殊。全身查体未发现明显异常。

　　二、临床诊断

　　2021 年 9 月 6 日，患者接受胸部增强 CT 扫描，结果示：①右肺叶多发结节，考虑周围型肺癌合并肺内转移，右侧胸膜多发结节，考虑转移;②左肺下叶异常高密度影，考虑感染。

　　9 月 7 日，患者接受头颅磁共振成像(MRI)平扫，结果示：缺血脱髓鞘脑改变;老年性改变;全腹部 CT 平扫示：①肝内多发囊肿;②双肾多发小结石。心电图示：窦性心律，大致正常心电图。

　　9 月 10 日，患者接受气管镜检查，镜下见右肺中叶外侧段出血改变，刷检细胞学检查未见恶性肿瘤细胞。经皮肺穿刺活检病理提示：具有贴壁生长特点的腺癌。免疫组化示：P53(-)，Ki-67(1%+)，PD-1(-)，ALK(-),PD-L1(22C3)(-),BRAF(V600E)(-),ROS1(一)。

　　结合患者病史特点及辅助检查，临床诊断为：①右肺腺癌(cT4NxM1c，IVB 期)，PS 评分为 0 分;②胸膜继发恶性肿瘤;③多发性肝囊肿;④肾结石。

　　三、临床治疗

　　2021 年 9 月 17 日，根据指南推荐一线给予患者「培美曲塞+奈达铂」方案化疗，患者化疗后于家中出现恶心、呕吐症状。

　　10 月 7 日，患者复查血细胞分析提示，中性粒细胞减低(3 级)，轻度贫血，血小板稍低于正常值，考虑化疗后骨髓抑制，予粒细胞刺激因子治疗后恢复正常。

　　10 月 9 日，考虑患者对含铂化疗不耐受，同时基因检测阴性，无匹配的靶向药物治疗，遂建议二线给予「纳武利尤单抗 140 mg」免疫治疗。

　　11 月 3 日，患者复查血细胞分析显示，轻度贫血，血生化、心肌酶谱、大小便常规未见明显异常，继续接受「纳武利尤单抗 140 mg」免疫治疗。

　　四、疗效及临床不良反应

　　2021 年 11 月 2 日，患者复查胸部 CT 提示，部分病灶较前缩小。

　　11 月 25 日，复查血细胞分析示：血小板 17x109/L，轻度贫血，白细胞计数、中性粒细胞百分比及红细胞计数均在正常值范围内，凝血功能、肝功能和肾功能、心肌酶谱均无明显异常;全身查体未发现明显自发性出血迹象。

　　综合考虑此前的诊治经过，此次出现血小板减少考虑与免疫治疗相关。

　　11 月 25 日至 11 月 28 日，给予注射用重组人白细胞介素-11 和升血小板胶囊治疗，3 天后复查血常规显示血小板仍为 17x109/L，遂于当日立即加用甲泼尼龙 40 mg、qd 继续升血小板治疗;11 月 30 日，复查血小板为 31x109/L，较前略有上升;直至 12 月 2 日，血小板才恢复正常。

　　考虑患者免疫治疗后出现 4 级血小板减少，暂停免疫治疗，同时为继续抗肿瘤治疗，于当日给予培美曲塞单药化疗，患者在 12 月 3 日顺利出院。同时嘱患者出院后复查血细胞分析，至少每周两次，若再次出现血小板减少，需及时就医。

　　五、预后和随访

　　截至 2022 年 4 月，患者多次接受血细胞分析未见血小板减少，也未继续接受抗肿瘤治疗，生活质量暂时没有明显下降。

　　六、讨论

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)引起的血液系统不良反应较为罕见，既可表现为单系细胞减少，也可表现为两系或全血细胞减少。

　　一项统计了 9324 例患者的 Meta 分析显示，免疫相关血小板减少症(ir-TCP)的发生率约为 2.8%，在血液系统不良反应中仅次于溶血性贫血。

　　另一项荟萃分析显示，78% 的 ir-TCP 为 4 级血小板减少，因此多数患者都有严重自发性出血风险，需要积极临床干预，以免造成致命性后果。

　　Ir-TCP 暂无明确的诊断标准，主要根据病史和相关辅助检查进行排除诊断，其他可引起血小板减少的原因有特发性血小板减少性紫癜(ITP)、感染(包括细菌、EB 病毒、巨细胞病毒、细小病毒 B19、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等)、淋巴增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、甲状腺疾病)、肿瘤进展以及使用其他可引起血小板减少的药物。

　　临床上除进行血细胞分析外，还需行外周血涂片、自身抗体检测(抗血小板抗体、抗核抗体、抗 SM 抗体、抗 ds-DNA 抗体)、输血前四项等，必要时还需行骨髓活检和涂片、淋巴结活检、病原学检测等。

　　该例患者除血细胞分析外，未进一步完善上述相关检查，仅根据临床经验作出判断不够严谨，在实践过程中，即使是在使用 ICIs 治疗后出现血小板减少也需要排除其他潜在病因。

　　在治疗原则上，和其他 ir-AEs 一样，根据 ir-TCP 的严重程度决定是否需要停用 ICIs 以及应用激素治疗。

　　ITP 缓解后是否再次应用 ICIs 尚无定论，建议根据实际情况平衡风险和获益后再考虑是否继续使用 ICIs。

　　该例患者确定为 4 级血小板减少，治疗上首先给予了促血小板生长因子治疗，后发现治疗无效，才加用激素治疗，这个处理过程主要因为对 ir-TCP 的判断不够肯定，导致激素治疗不够及时。

　　综上所述，虽然 ir-TCP 的发生相对罕见，但多数症状较为严重，需要积极进行临床干预。

　　Ir-TCP 的治疗关键在于准确识别，一旦确诊后尽早使用激素治疗，才能避免出现严重出血等并发症。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653345753&idx=1&sn=a3ec8a151f574866fedb0e5e5a08ebb6#rd

　　文章摘自网络，侵删