聚焦儿童与青少年实体瘤治疗的不良反应——顺铂引起的耳毒性“有药可依”

　　近日，美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)青少年和年轻成人肿瘤学临床实践指南已经更新，纳入了一种硫代硫酸钠注射液Pedmark，以帮助降低患有局限性、非转移性实体瘤的儿童患者使用顺铂相关的耳毒性风险。FDA于2022年9月批准Pedmark用于预防局限性非转移性实体瘤儿童患者的铂类药物引起的耳毒性。目前，这是FDA批准的唯一一种用于降低该患者人群耳毒性风险的疗法。两项关键开放标签、随机3期试验的安全性和疗效结果支持FDA批准Pedmark用于这一患者人群。今天就跟随小编来回顾预防儿童和青少年癌症患者顺铂诱导的耳毒性的具体举措和正在进行中的实验。

　　01、对顺铂引起耳毒性的干预迫在眉睫

　　随着时间的推移，癌症患儿的预后已有所改善，目前癌症将被治愈且80%以上的儿科患者预后良好。然而，治疗的迟发效应常见，并对患者的生活质量和长期生活质量产生负面影响。顺铂化疗的一个已得到充分描述且普遍存在的后果是耳毒性，其原因是耳蜗外毛细胞死亡。顺铂引起的耳毒性是永久性的和进行性的，儿童听力损失的后果是严重的，尤其对很小就接受治疗的患者有影响。这些后果包括损害言语和语言习得，社会心理和认知发展，以及教育和职业。

　　02、顺铂与它的副作用

　　顺铂是一种广泛应用于治疗睾丸、膀胱、卵巢癌、晚期宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、头颈部、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、淋巴瘤、转移性骨肉瘤、黑素瘤等实体肿瘤的化疗药物。它已被世界卫生组织列为基本药物。虽然它是一种非常有效的化疗药物，但它有几种剂量限制的副作用，如肾毒性、耳毒性和神经毒性。超过60%的接受顺铂治疗的儿童患者报告有肾功能障碍，超过60%的患者出现永久性听力损失。儿童是最脆弱的群体，耳毒性影响超过50%，在接受顺铂治疗的成人中分别高达23-50%。尽管已知顺铂作为抗癌药物的靶点是增殖肿瘤细胞的核DNA，但由于耳蜗细胞本质上不具有增殖性(不包括产前耳蜗毛细胞)，因此仍不清楚为什么耳蜗细胞易受影响。尽管如此，顺铂诱导的耳毒性包括耳蜗退化，损害从周围环境中感知声音的功能能力。

　　03、预防顺铂耳毒性的临床举措与进行

　　中的临床试验

　　3.1地塞米松

　　地塞米松是一种糖皮质激素，已被证明对顺铂耳毒性具有耳保护作用。它具有抗炎、抗凋亡和抗氧化作用。一些临床前研究显示了积极的结果，表明在顺铂耳毒性的几种模型中，全身和局部给药途径都具有显著的耳保护作用。一项临床试验的回顾显示，经鼓膜给药地塞米松是首选的给药方法。这避免了地塞米松的不良全身作用，可能保护癌细胞免受顺铂化疗作用的影响，并产生其他不良的全身作用。

　　3.2硫代硫酸钠(STS)

　　硫代硫酸钠(Pedmark?)是一种化学保护剂/抗氧化剂，由FennecPharmaceuticals(前身为AdherexTechnologies)开发，以降低与顺铂相关的听力损失风险。硫代硫酸钠通过与顺铂直接相互作用产生无活性的铂类，以及通过硫酸钠协同转运蛋白2进入细胞后引起细胞内效应(如增加抗氧化谷胱甘肽水平和抑制氧化应激)，从而降低耳毒性的风险。2022年9月，硫代硫酸钠在美国首次获得批准，用于降低1月龄及以上患局限性非转移性实体瘤的儿童患者与顺铂相关的耳毒性风险。欧盟正在对硫代硫酸钠用于预防顺铂化疗引起的耳毒性进行监管审查。

　　COGACCL0431是一项随机、开放标签研究，在125例新诊断的实体瘤患者中评估了Pedmark在本试验纳入的患者中，32例患生殖细胞肿瘤，29例患骨肉瘤，26例患神经母细胞瘤，26例患髓母细胞瘤，7例患肝母细胞瘤，5例患其他未指明的癌症。共有104例患者可评估主要终点，即最后一次顺铂给药后4周的听力减退发生率。本试验的次要终点包括在携带和不携带2个关键基因突变的患者中，听阈在500hz~8,000hz范围内的变化、无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)以及听力减退。在纳入的患者中，大多数为男性(64%)，29例为5岁以下患者。每例患者均被随机分组，并在每次顺铂或安慰剂给药后6小时接受硫代硫酸钠16mg/m2静脉给药，给药时间为15分钟。与观察组相比，接受硫代硫酸钠治疗的患者在顺铂治疗后发生听力减退的可能性较低。此外，一项事后分析检查了67例可评价研究主要终点的患者。这些结果显示，硫代硫酸钠组28%的患者有听力损失，而对照组为54%(P=0.0015)。

　　本试验的结果表明，在顺铂+硫代硫酸钠组中，33%的患者发生了1级或更高级别的听力减退，而在顺铂单独治疗组中，这一比例为63%，这使得顺铂-硫代硫酸钠组的听力减退风险降低了48%。。中位随访52个月时，顺铂+硫代硫酸钠组的3年OS率为98%，而顺铂单药组为92%。联合治疗组患者的3年EFS率为82%，而单药治疗组为79%。在安全性方面，顺铂+硫代硫酸钠组有57例患者发生了ae，而顺铂单药组为52例。最常见的ae为3级感染和3级发热性中性粒细胞减少。

　　3.3n-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)

　　n-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的乙酰化形式，可以作为抗氧化剂保护顺铂引起的耳毒性，还可以作为GSH系统的前体支持抗氧化系统，最后还可以与顺铂形成复合物。在两项双盲随机临床试验中，经鼓室给药的NAC对8kHz顺铂诱导的耳毒性有保护作用，但在另一项试验中无显著保护作用。然而，口服给药对顺铂耳毒性没有任何显著的保护作用。

　　3.4氨磷汀

　　氨磷汀是一种前体药物，在细胞内被碱性磷酸酶去磷酸化，形成具有药理活性的游离巯基代谢物，被认为负责清除自由基，DNA保护和加速修复。在顺铂诱导的听力下降方面，氨磷汀预处理的结果不一致。

　　在动物模型的临床前丢失，并显示神经毒性副作用。临床试验提供了不一致的结果。接受氨磷汀治疗的转移性黑色素瘤患者没有显示出显著的耳保护作用，在对患有神经母细胞瘤或生殖细胞肿瘤的儿童进行的研究中，也观察到氨磷汀在耳保护方面同样缺乏疗效，这些儿童接受的化疗方案包括顺铂。后来的研究表明，在接受全脑脊髓放疗和顺铂治疗的一般风险(AR)髓母细胞瘤患者中，较高剂量的氨磷汀能够提供显著的耳保护作用。因此,还需要大规模随机对照试验辅以验证。

　　3.5维生素

　　维生素E和维生素C是耳蜗内源性抗氧化系统的一部分。这两种维生素和姜黄素或硒已经在体内的临床前研究和临床试验中使用。在动物模型中，这些抗氧化维生素被证明有很强的耳保护作用，而在临床试验中没有观察到明显的耳保护作用，然而，三种抗氧化微量营养素血浆浓度最高的患者显示出高频听力的显著改善。研究人员指出，本研究的介入治疗组中缺乏耳保护的原因可能是依从性不佳，建议使用更高的剂量和联合其他抗氧化剂进行试验。

　　3.6他汀类药物

　　他汀类药物是治疗高胆固醇血症的药物，在动物模型中显示出了有效性。尽管其机制被认为是多方面的，目前尚未确定。他汀类药物已经被证明有效抗氧化和抗炎作用。

　　04、总结与期望

　　我们已经讨论了几种非常优秀的临床候选者。重要的是要确定临床前全身用药的耳保护药物不会干扰顺铂的化疗疗效。此外，对于听力评估和耳毒性分级方法，目前尚无统一的标准指南，给临床研究的解读带来困难。因此，关于统一研究设计和耳毒性评估的指南将使未来的临床试验能够提供可靠的数据。也许，使用不同的化合物可以抑制上游耳毒性途径的靶点产生更好的结果，尤其是在多项临床前研究显示其有效性的情况下。

　　NCCN青少年和年轻成人肿瘤学指南的目标是确定这一患者人群特有的问题。专家们一直在寻求为这些患者提供独特的新干预措施，教育医师了解儿童和年轻成人患者的癌症患病率，讨论长期后果，解释如何最好地管理患者以提高治疗耐受性等等。

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