布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，B细胞恶性肿瘤治疗界的新宠？

　　从同类首创药物伊布替尼(ibrutinib)开始，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的开发使b细胞恶性肿瘤的治疗得到了显著改善。随后，更高选择性的第二代BTK抑制剂(包括阿卡替尼、扎布替尼、替拉替尼和奥布替尼)被开发出来，主要目的是减少脱靶毒性。近年来，包括非共价BTK抑制剂pirtobrutinib和nemtabrutinib在内的第三代药物已进入后期临床开发阶段。BTK抑制剂在一系列b细胞恶性肿瘤中显示出强大的活性，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Waldenstr?m的巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。这些药物具有可接受的耐受性，不良事件通常可以通过调整剂量来控制。本文将带领大家总结支持BTK抑制剂在b细胞恶性肿瘤治疗中的作用的证据，并对未来BTKi抑制剂免疫治疗作出展望。

　　1BTK抑制剂相关特征

　　B细胞受体(BCR)信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起关键作用。随着对(异常)BCR信号通路参与b细胞恶性肿瘤发病机制的了解，针对BCR信号通路组分的靶向治疗在这些难治性疾病的治疗中取得了相当大的进展。在第一代BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)获批之后，第二代BTK抑制剂已经开发出来，主要目的是减少脱靶毒性。在这一快速发展的领域，第三代BTK抑制剂目前正在临床开发中，旨在提供进一步的治疗选择，部分是为了对抗潜在的获得性耐药。

　　1.1药物特性和药理学特性

　　尽管属于同一类药物，但目前已批准的BTK抑制剂和正在临床开发中的BTK抑制剂具有不同的特征和药理学特性，包括一些可能具有临床相关效果的药物。目前批准的该类药物均为不可逆共价BTK抑制剂，其作用机制是与BTK活性位点内的半胱氨酸残基(Cys-481)形成共价键，从而对BTK酶活性产生强效且持续的抑制作用。最近，可逆的非共价BTK抑制剂已进入临床开发阶段。

　　临床前研究表明，作为第一种BTK抑制剂，伊布替尼可阻断BCR信号传导，有效抑制恶性b细胞增殖、迁移和生存，随后的临床研究表明，伊布替尼在一系列b细胞恶性肿瘤中具有较高的活性。设计和开发了更具选择性的BTK抑制剂，包括acalabrutinib和zanubrutinib。这些第二代BTK抑制剂具有与伊布替尼类似的BTK抑制的多效性。然而，与伊布替尼相比，阿卡替尼和zanubrutinib对TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用最小。高选择性、不可逆共价BTK抑制剂的其他例子包括替布替尼和奥布替尼。目前已批准的共价BTK抑制剂的代谢主要涉及CYP3A酶，BTK抑制剂与CYP3A抑制剂或诱导剂之间存在有临床意义的药物相互作用的潜力。

　　目前在b细胞恶性肿瘤临床开发中的非共价、可逆性BTK抑制剂包括pirtobrutinib和nemtabrutinib。Pirtobrutinib的药代动力学特性旨在在不考虑BTK周转的情况下实现高BTK抑制。与第二代共价BTK抑制剂相似，吡托替尼具有高度选择性，降低了脱靶效应的可能性。Nemtabrutinib是根据另一种方法开发的。nemtabrutinib的目标不是高选择性，而是基于以下假设:通过靶向其他激酶(包括Src家族激酶和与ERK信号传导相关的激酶)和BTK，通过更全面的抑制，可能实现更稳健的应答。

　　1.2获得性耐药

　　在b细胞恶性肿瘤患者中，BTK抑制剂治疗期间的复发或疾病进展通常与获得性耐药相关。获得性耐药发生的频率在不同b细胞恶性肿瘤亚型之间有所不同，但在MCL和高危CLL/SLL患者中似乎较高。导致第一代和第二代BTK抑制剂耐药的最常见突变是BTK活性位点的Cys-481位点突变。Cys-481突变会破坏BTK与作用于该位点的BTK抑制剂之间的共价结合，降低其抑制活性。与共价抑制剂不同，第三代非共价BTK抑制剂pirtobrutinib和nemtabrutinib(正在临床开发中)不依赖于BTK活性位点的Cys-481结合，这两种药物对Cys-481突变的BTK均具有较高的活性。

　　2BTK抑制剂的治疗效果

　　2.1套细胞淋巴瘤

　　ibrutinib、acalabrutinib和zanubrutinib(每一种单药治疗)治疗既往接受过一种或多种治疗的复发/难治性(R/R)MCL成人患者的疗效已在单组ⅱ期临床试验中得到证实。试验设计和患者人群的差异限制了对不同试验数据进行比较的能力，但所有三种药物对R/RMCL均有明确的疗效，中位无进展生存期(PFS)一般在1~2年左右。此外，开放标签的随机对照III期RAY试验表明，与mTOR抑制剂temsirolimus相比，伊布替尼延长了R/RMCL患者的PFS，并与显著较高的总反应率(ORR)相关。Treatment-Na?ve患者虽然目前数据有限，但BTK抑制剂在treatment-na?veMCL中的潜在作用也正在研究中，特别是作为联合治疗的一部分。

　　2.2慢性淋巴细胞白血病

　　Ib/II期试验1102(以及长期扩展研究1103)是评估BTK抑制剂治疗CLL/SLL的一项关键试验，该试验表明，在R/RCLL/SLL患者(101例)和老年患者(年龄≥65岁;74%年龄≥70岁)，31例既往未接受过治疗。在主要分析时(中位随访26个月)，PFS率为75%，OS率为83%。中位随访85个月时，ORR为89%。在R/R治疗组和一线治疗组中，估计的7年PFS率和OS率分别为34%和55%，83%和84%，这代表了与试验开始时的标准治疗相比，CLL/SLL患者的治疗结局有显著进步。随后，在CLL/SLL的一系列3期试验中，在R/R疾病和一线治疗中，BTK抑制剂被进一步评估(作为单药治疗，或作为联合治疗的一部分)。

　　复发性或难治性疾病患者的3期试验开放标签RESONATE和ASCEND试验的3期数据表明，伊布替尼和阿卡替尼单药治疗R/RCLL/SLL的疗效稳健。

　　2.3Waldenstr?m的巨球蛋白血症

　　无论是在treatment-na?ve患者还是在R/R患者中，BTK抑制剂对WM均具有高度活性，并且已有伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、赞布替尼(zanubrutinib)、替拉布替尼(tirabrutinib)和pirtobrutinib的2期和/或3期数据。虽然较长期的数据比较有限，但现有的证据表明，疾病的长期控制是可以实现的，一项对R/RWM患者的研究显示，接受伊布替尼单药治疗的所有患者中，超过一半在5年后仍无进展。此外，WM患者对BTK抑制的反应似乎随着时间的推移而加深。同样值得注意的是，有证据表明MYD88和CXCR4突变状态可以影响对BTK抑制剂的应答。

　　2.4复发性或难治性边缘区淋巴瘤

　　虽然总体数据仍然缺乏，但BTK抑制剂在R/RMZL患者中已被证明具有良好的活性，而在这种临床环境中，治疗选择有限。除了下面讨论的伊布替尼和赞布替尼试验之外，在b细胞恶性肿瘤患者的早期试验中，少数MZL患者已经接受了其他BTK抑制剂治疗，观察到中等水平的活性。为了检验BCR信号通路参与MZL发病机制的假设，在63例接受过一种或多种抗cd20治疗的既往接受过治疗的MZL患者中进行了一项伊布替尼单药治疗的单组ⅱ期试验。中位随访19.4个月时，在60例可评估患者中，irc评估的ORR(主要终点)为48%，包括2例患者(3%)的CR。未达到中位缓解持续时间，中位PFS为14.2个月。在基于基线临床参数的亚组中，ORR基本一致，包括结外(15/30例患者;50%)、脾(7/13例;54%)和淋巴结内(7/17例;41%)疾病亚型。延长随访(中位时间33.1个月)表明，缓解是持久的(中位持续时间27.6个月)。第33个月的PFS率和OS率分别为32%和72%。

　　3BTK抑制剂的耐受性

　　总体而言，BTK抑制剂在b细胞恶性肿瘤的治疗中具有可接受的耐受性。在其他不良事件中，BTK抑制剂可能与感染(包括严重和机会性感染)、皮肤病(包括多形性红斑和皮疹)、出血、血细胞减少和心律失常相关]。在接受BTK抑制剂治疗的患者中也有第二原发恶性肿瘤的报道。

　　尽管在最常见的不良事件方面，不同BTK抑制剂之间有很大程度的重叠(，但有证据表明，不同药物的耐受性存在一些重要的临床差异，最显著的证据来自直接比较随机试验。

　　4BTK抑制剂在b细胞恶性肿瘤中的临床地位

　　作为单药治疗或与其他药物(特别是抗cd20单抗)联合治疗，BTK抑制剂在一系列b细胞恶性肿瘤中显示出强活性，包括MCL、CLL/SLL、WM和MZL。值得注意的是，在有或无高危因素的患者中，包括del(17p)或TP53突变且对化疗反应一般较差的患者中，疗效仍然很高。BTK抑制剂也在其他b细胞恶性亚型中进行了广泛研究，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。然而，尽管研究仍在继续，但迄今为止，BTK抑制剂对这些疾病有益的证据尚不明确。

　　伊布替尼仍然是迄今研究最充分的BTK抑制剂，其优势是有更多的长期数据和更多的临床(包括真实世界)经验。伊布替尼也被(不同监管机构)批准用于广泛的b细胞恶性肿瘤适应证，包括MCL、CLL/SLL、WM和MZL。根据现有数据，其他已批准的共价BTK抑制剂似乎与伊布替尼的疗效大致相似，但不同药物和不同b细胞恶性肿瘤亚型的数据水平不同。

　　尽管数据仍然有些有限，但第三代BTK抑制剂可能代表了b细胞恶性肿瘤治疗的另一项重要进展。这些药物仍处于临床开发阶段，尚未注册。然而，随着通过非共价结合实现可逆性BTK抑制的方法的出现，第三代BTK抑制剂可能提供进一步的治疗选择，并且可能有助于对抗对共价BTK抑制剂的获得性耐药。到目前为止，在临床试验中已经观察到有前景的结果。

　　5NCCN指南关于BTK抑制剂的建议

　　目前美国国家综合癌症网络(NCCN)关于在b细胞恶性肿瘤中使用BTK抑制剂的指南建议广泛反映了现有的临床试验数据。伊布替尼(±利妥昔单抗)、阿卡替尼和泽布替尼(以及来那度胺+利妥昔单抗)均被推荐为R/RMCL的首选方案，伊布替尼、来那度胺+利妥昔单抗或伊布替尼+维奈托克方案被推荐在某些情况下有用。除了维奈托克+奥比妥珠单抗外，阿卡替尼(±奥比妥珠单抗)和伊布替尼均被列为CLL/SLL的首选一线治疗方案，有del(17p)/TP53突变的患者也被推荐使用泽布替尼(对于有伊布替尼/阿卡替尼禁忌证的患者)作为替代治疗方案。对于无del(17p)/TP53突变的患者，伊布替尼联合利妥昔单抗是几种可供选择的治疗方案之一。伊布替尼联合奥比妥珠单抗用于老年患者或有显著合并症的患者也是如此。在R/RCLL/SLL中，伊布替尼和阿卡替尼均与维奈托克+利妥昔单抗联合列为首选治疗方案。赞布替尼(对于有伊布替尼/阿卡替尼禁忌证的患者)被推荐作为几种替代方案之一。在WM中，伊布替尼(±利妥昔单抗)和泽布替尼被推荐为两种1类首选方案;acalabrutinib是R/RWM推荐的几种替代方案之一。最后，在R/RMZL中，伊布替尼和zanubrutinib(在之前≥1个基于抗cd20单抗的方案后)是首选方案推荐之一。

　　6总结与展望

　　正如指南建议所示，联合治疗在b细胞恶性肿瘤治疗中越来越重要。除了药物之间的潜在协同作用有助于(快速)获得深度应答外，联合治疗在克服耐药方面也有益处。

　　总之，BTK抑制剂已成为b细胞恶性肿瘤治疗方案中非常有价值的补充。b细胞恶性肿瘤的治疗仍然是一个快速发展的领域，正在进行的和未来的临床试验(以及不断增长的真实世界经验)将继续为疾病治疗决策提供信息。

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