培唑帕尼联合IMRT+紫杉醇能否明显改善未分化甲状腺癌的OS？

　　临床问题

　　在调强放疗（IMRT）和紫杉醇的基础上加用培唑帕尼是否能改善未分化甲状腺癌患者的总生存期（OS）？

　　研究方案

　　（1）患者纳入标准：年龄为18岁或以上，病理诊断为未分化甲状腺癌，任意TNM分期，Zubrod评分为0-2，近期无咯血或出血，无脑转移；共纳入来自美国34个中心的89名患者，其中71人符合条件[培唑帕尼组36人，安慰剂组35人；男性34人（48%），女性37人（52%）]；

　　（2）最初进行药物准备剂量以确定安全性；

　　（3）在开始的2-3周内给予实验组（培唑帕尼）患者紫杉醇（静脉注射，每周一次，80mg/m2）和培唑帕尼悬浮液（口服，每日一次，400mg），之后在给予紫杉醇（每周一次，50mg/m2）、培唑帕尼（每日一次，300mg）的同时分33次进行66Gy的IMRT（每日一次，每次2Gy）；

　　（4）在对照组（安慰剂）中使用对应的安慰剂取代培唑帕尼；

　　（5）NRG肿瘤学会应用置换块随机法将患者随机分配到两个治疗组（1:1）中，并根据转移性疾病进行分层，分组情况对所有研究人员、患者和研究的资助者均设盲；

　　（6）主要终点是意向性治疗人群的OS；

　　（7）对接受至少一剂研究治疗的所有患者进行了安全性评估。

　　主要发现

　　（1）安全性测试显示，9名参与者中有2名出现了预定义关注的不良事件，因此最终给药方案是安全的；

　　（2）在最终分析时（数据截止日期为2020年3月9日），中位随访时间为2.9年（IQR为0.002-4.0），61名患者已经死亡；

　　（3）培唑帕尼组的总生存期相较于安慰剂组没有明显改善，培唑帕尼组的中位总生存期为5.7个月（95%CI为4.0-12.8个月），而安慰剂组为7.3个月（95%CI为4.3-10.6个月）（风险比为0.86，95%CI为0.52-1.43；单侧Log-rankp=0.28）；

　　（4）培唑帕尼组的1年OS率为37.1%（95%CI为21.1%-53.2%），安慰剂组为29.0%（95%CI为13.2%-44.8%）；

　　（5）治疗组间3-5级不良事件的发生率没有显著差异[培唑帕尼组为88.9%（36名患者发生32例不良事件），安慰剂组为85.3%（34名患者发生29例不良事件）；p=0.73]；

　　（6）在70名符合条件的治疗患者中（培唑帕尼组36人，安慰剂组34人），最常见的具有临床意义的3-4级不良事件为吞咽困难[13（36%）]vs10（29%）]、放射性皮炎[8（22%）vs13（38%）]，丙氨酸氨基转移酶升高[12（33%）vs无]、天冬氨酸氨基转移酶升高[8（22%）vs无]和口腔粘膜炎[5（14%）vs8（24%）]；

　　（7）有16名（44%）培唑帕尼组的患者和12名（35%）安慰剂组的患者报告了治疗相关的严重不良事件；

　　（8）最常见的严重不良事件为培唑帕尼组患者出现脱水和血栓栓塞事件[各3例（8%）]以及安慰剂组患者出现口腔黏膜炎[3例（8%）]；

　　（9）每组有一例治疗相关死亡（培唑帕尼组为败血症，安慰剂组为肺炎）。

　　展望

　　在IMRT和紫杉醇的基础上加用培唑帕尼不能明显改善未分化甲状腺癌患者的OS。

　　虽然培唑帕尼组的总生存率没有明显改善，但该治疗组合的安全性得到了验证。本试验中得出的数据可能值得进一步研究并提出新的假设。

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