剖析新型ADC在HER2低表达乳腺癌的治疗价值，展望未来治疗新格局

　　着抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，新型ADC已然成为HER2低表达晚期乳腺癌患者新的治疗选择。T-DXd作为新型ADC药物的代表，在2022年的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，携多项HER2低表达乳腺癌相关研究数据重磅亮相。例如首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床试验DESTINY-Breast04，就公布了亚组分析数据。基于上述背景，医学界肿瘤频道诚邀北京大学人民医院王殊教授深入解读相关研究进展，并阐述其对HER2低表达乳腺癌临床实践的影响。

　　2022年SABCS大会中有什么HER2低表达领域相关的研究进展？请您分享一下研究进展？

　　王殊教授：DESTINY-Breast04研究是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得突破性疗效的III期临床试验，研究结果奠定了T-DXd作为针对HER2低表达乳腺癌标准治疗选择的地位。2022SABCSDB04研究携亚组分析成果惊艳亮相。

　　T-DXd作为新型ADC药物的“佼佼者”，已经在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域获得了令人惊艳的成果，重新树立了晚期二线治疗新标准。并且也开启了HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗新时代。DB04研究是一项全球多中心非盲随机对照III期临床试验，共入组557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。

　　2022年ASCO大会首次公布DB04研究成果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示[1]：

　　主要终点方面，经盲态独立中心审查(BICR)评估，HR阳性患者中T-DXd组的中位PFS为10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95%CI：0.40-0.64；p<0.001）。

　　关键次要终点方面：

　　在总体人群中，T-DXd组BICR评估的中位PFS为9.9个月，显著优于化疗组的5.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（R=0.50；95%CI：0.40-0.63；p<0.001）。

　　HR阳性患者中，与化疗组17.5个月相比，T-DXd组的中位OS为23.9个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95%CI：0.48-0.86；p=0.003）。

　　在总体人群中，T-DXd组的中位OS同样更优，两组分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64；95%CI：0.49-0.84；p=0.001）。

　　结果还显示，在HR阳性队列中，T-DXd组的ORR为52.6%，是化疗组16.3%的三倍之多，并且T-DXd组有12例(3.6%)患者达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为88%，中位缓解持续时间(DOR)为10.7个月。在总体人群中，ORR为52.3%，DCR为87.1%，中位DOR为10.7个月，与HR阳队列结果类似。

　　2022年SABCS大会公布了DB04研究的亚组分析数据[2]，包括是否CDK4/6抑制剂经治、不同疾病负荷状态（低：0-2处转移灶；高：3个及以上转移灶）、疾病是否快速进展（疾病快速进展定义：早期乳腺癌患者结束之前一个疗程化疗后6个月内的疾病进展）、基线是否脑转移等亚组均显示出与总体人群一致的获益趋势。其中CDK4/6抑制剂经治亚组（HR阳性人群）的中位PFS，T-DXd和TPC组分别为10.0个月和5.4个月，两组的ORR分别为50.6%和13.0%；高疾病负荷亚组的中位PFS两组为9.5个月和4.8个月，ORR分别为51.1%和17.2%。总体而言，T-DXd组均显示出明显获益优势。

　　DB04研究表明，T-DXd是第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的抗HER2ADC药物。并且所有亚组的获益趋势相似。安全性特征与既往报告一致，总体获益大于风险。该研究还打破了抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的局限性，确立HER2低表达（IHC1+、IHC2+/ISH-）转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群，具有很大的临床实践意义。而T-DXd有望成为首个针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗药物，期待未来能惠及更多患者。

　　既往以曲妥珠单抗为代表的传统抗HER2治疗药物显著改善了HER2阳性乳腺癌的生存获益，但是在HER2低表达乳腺癌中的探索却以失败告终，而新型ADC药物的相关研究探索犹如一道曙光，为HER2低表达乳腺癌患者带来了新的希望，请结合相关进展谈谈您如何看待新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的治疗价值？

　　王殊教授：ADC药物兼具单克隆抗体的特异性靶向和细胞毒药物的强效杀伤作用，尤其T-DXd作为新型ADC药物，其结构设计和作用机制都得到进一步优化，不仅能精准靶向肿瘤细胞，而且得益于可裂解连接子和载药的膜渗透性，以及药物抗体比（DAR）达到理论高值8等独特属性，T-DXd还能发挥强效旁观者效应，针对HER2低表达乳腺癌同样有效[3-5]，其卓越实力也在DB04研究中得到了充分证实。

　　而回顾既往抗HER2治疗药物在HER2低表达乳腺癌中的研究探索均不尽人意：

　　NSABPB47研究[6]中，曲妥珠单抗辅助治疗未能给IHC1+或IHC2+/FISH-的患者带来获益，化疗联合曲妥珠单抗相比单用化疗的IDFS获益类似（5年IDFS率:89.8%vs89.2%，HR=0.98，95%CI，0.76-1.25，P=0.85）。

　　帕妥珠单抗的一项II期研究[7]纳入78例IHC0、1+或IHC2+/FISH-晚期后线乳腺癌患者，总体客观缓解率（ORR）仅2.5%。

　　拉帕替尼两项III期临床研究EGF100151和EGF30001的联合分析显示[8]，IHC>0、FISH-患者并不能从拉帕替尼的治疗中获益（拉帕替尼联合化疗相比单独化疗组的PFS，p=0.8823，HR=0.97）。

　　T-DM1的两项II期单臂研究（4258g和4374g），纳入标准为研究者诊断为HER2阳性，经中心实验室检测发现分别有21例和15例为HER2阴性。在单臂、Ⅱ期研究TDM4258g中[9]，T-DM1对HER2低表达患者的客观缓解率（ORR，4.8%vs33.8%）和中位无进展生存期（PFS，2.6个月vs8.2个月）显著低于HER2阳性患者。同样在T-DM1的Ⅱ期研究TDM4374g中[10]，探索性亚组分析也得到了相似的结果，两类人群的ORR（20.0%vs41.3%）和中位PFS（2.8个月vs7.3个月）相差悬殊。

　　以T-DXd为里程碑，打破了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗无效的困境，开拓了新局面。早在I期DS8201-A-J101研究[11]中，就曾纳入54例HER2低表达（IHC1+，IHC2+/ISH-）患者接受T-DXd治疗，患者历经中位7.5线的既往治疗后，独立审查委员会评估的ORR高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS分别长达为10.4个月和11.1个月，所有亚组都观察到了获益。同时2021年SABCS公布的DAISY研究数据表明[12]，T-DXd在整体人群的最佳缓解率（BOR）为48.6%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为7个月。在HER2高表达、低表达和HER20队列中，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。研究结果进一步验证了T-DXd对HER2低表达乳腺癌的治疗有效性。而DB04研究打破了既往按照曲妥珠单抗治疗有效定义HER2阳性乳腺癌的传统局面，自此乳腺癌HER2三分法时代全面开启。

　　后续越来越多新型ADC药物也在HER2低表达领域展开了积极探索：

　　在RC48的I期剂量递增C001CANCER(NCT02881138)和Ib期C003CANCER（NCT03052634）两项研究的汇总分析[13]中，共纳入48例HER2低表达乳腺癌患者。结果表明，ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月。其中IHC2+/ISH-患者的ORR和中位PFS分别为42.9%和6.6个月。对于IHC1+患者，由于COVID-19大流行导致一些患者治疗延迟，其ORR和中位PFS分别为30.8%和5.5个月。目前RC48针对HER2低表达转移性乳腺癌的Ⅲ期研究正在开展中，尚未有相关数据披露。

　　SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究[14]中，共纳入47例HER2低表达乳腺癌患者，其中针对32例HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；针对15例HR阴性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为40%，中位PFS为4.9个月。SYD985治疗HER2低表达乳腺癌尚需要更多临床研究证据的积累。

　　在MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究[15]中，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，截至2022年4月20日，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，中位PFS为5.6个月。尽管MRG002的II期临床研究显示出初步疗效，但是仍需进一步的III期临床探索加以确证。

　　总体而言，当前在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd已表现出不可比拟的卓越实力。未来T-DXd作为乳腺癌新时代的“主角”，将始终引领HER2低表达治疗探索新赛道的发展。

　　过去HER2低表达往往被纳入TNBC或者HR+/HER2-乳腺癌的范畴，而随着新型ADC药物的涌现，HER2低表达乳腺癌又重新受到重视。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，新型ADC药物带来的生存获益更是不可比拟，据此请谈谈您认为新型ADC药物在乳腺癌治疗排兵布阵中发挥着哪些重要作用？

　　王殊教授：T-DXd基于一系列惊艳的疗效数据，为乳腺癌治疗领域带来了诸多理念上的更新和思考，也为临床提供了极具应用前景的新型治疗选择。

　　在HER2阳性乳腺癌治疗领域，基于DB03研究的突破性成果，T-DXd已经奠定晚期二线标准治疗地位；未来基于DB09研究或将冲击晚期一线。不仅如此，DB11研究和DB05研究还分别探索了T-DXd在早期乳腺癌新辅助以及辅助治疗领域的应用价值，期待研究结果早日公布，能进一步丰富早期乳腺癌临床治疗策略。

　　HER2低表达已然成为近年来乳腺癌诊疗领域的关注热点，传统的HR+/HER2-乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）中均覆盖了一定比例的HER2低表达乳腺癌患者，过去乳腺癌的治疗策略依据分子分型而定，而随着新型ADC药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，以治疗为导向的新型乳腺癌治疗格局正逐步形成。

　　在内分泌难治的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，基于DB04研究，未来T-DXd可能会成为二线及以后的主流治疗选择（HER2低表达）。

　　在TNBC治疗领域，基于DB04研究，T-DXd或将成为二线及以后的优选方案（HER2低表达）。

　　总之，T-DXd将全面覆盖乳腺癌获益人群，并不断尝试新的探索方向，以期让患者获益最大化。

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