重磅，NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展，应警惕小细胞肺癌转化

　　EGFR在癌症发生与发展中起着重要作用，针对该突变，可采用分子靶向治疗。相关研究证实，采用EGFR-TKI治疗可显著提高患者的生活质量，延长生存期，为患者带来显着获益。然而，在长期的治疗过程中，耐药性是不可避免的，小细胞转化的发生是耐药性的重要机制之一。在此，我们报道一例肺腺癌EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌转化的病例【1】，并探讨其特点及相关机制。

　　案例展示

　　75岁男性，无吸烟史，因反复咳嗽咳痰1个月入院，胸部增强CT示左肺下叶支气管旁软组织肿块，考虑为是中央型肺癌。2020年7月，肺活检病理显示左肺腺癌(cT3N3M1IVA)（图1A）。由于ECOG体能状态(ECOGPS)2，他使用培美曲塞加贝伐珠单抗实现了1个周期的化疗，没有铂方案。两周后，活检组织的下一代序列(NGS)结果显示，患者携带EGFRL858突变。通过吉非替尼的治疗，他获得了大约8个月的临床显着反应。

　　进展后，第二次NGS检测显示EGFRL858RT790M突变和PIK3CAE545K突变。然后给予奥西替尼。但仅2个月后出现腹痛，CEA（254.38ng/mL）较前降低，神经特异性烯醇化酶（NSE）（27.32ng/mL）较前升高，左肺病理支气管镜示小细胞神经内分泌癌(图1B),2021年7月EGFRL858R突变，RICTOR拷贝数增加，PD-L1<1%。患者接受依托泊苷+奈他铂2周期化疗，部分缓解。CEA(209.57ng/mL)和NSE(15.25ng/mL)均低于之前。然而，由于副作用，他拒绝继续化疗。然后患者接受埃克替尼和安罗替尼治疗。

　　5个月后，疾病广泛进展，出现骨、肝和多发淋巴结转移。2022年1月20日全血NGS检测EGFRL858R和T790M突变，PIK3CAe545K突变，ERBB2拷贝数增加。CEA(1142.66ng/mL)比之前高5倍，NSE(32.59ng/mL)比之前高1倍。根据基因检测结果，该患者接受了奥希替尼治疗。不幸的是，患者于服药第三天即2022年1月23日因严重感染和肝功能衰竭离世。

　　案例讨论

　　使用第一代EGFR-TKI治疗的具有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期约为10至12个月。该患者在吉非替尼治疗后（8个月）的无进展生存期比报告的数据短。

　　更令人惊讶的是，他是T790M突变阳性，但没有从第三代EGFR-TKI中获益。其原因可能是因为他有几个共突变基因，或者因为肿瘤的异质性，肿瘤组织之间产生不同的亚克隆，导致全血NGS检测的敏感性和特异性达不到100%，所以患者不能受益于第三代EGFR-TKI。

　　Marcoux等研究了59例EGFR突变的转化型小细胞肺癌（translationalsmallcelllungcancer，SCLC）患者的组织基因分型，发现所有患者都保留了最初的EGFR突变，19例EGFRT790M阳性患者中有15例在转化为T790野生型时突变为T790野生型SCLC和其他突变包括TP53、Rb1和PIK3CA，以及其他新突变的产生。此外，中枢神经系统转移通常发生在转化为小细胞肺癌之后。这与保留原有EGFR突变，T790变为野生型，转化后发生脑转移的病例一致。

　　目前有2种EGFR-TKIs耐药机制得到进一步研究。首先，EGFR-TKIs治疗过程中发生EGFR-T790M突变，导致EGFR-TKIs活性丧失，导致耐药。其次，MET受体酪氨酸激酶的扩增导致EGFR非依赖性下游细胞内信号的激活，从而导致耐药性。此外，病理类型转换（NSCLC向SCLC）、KRAS、PIK3CA、TP53和Rb1突变等耐药机制尚不清楚。

　　对于转化型小细胞肺癌，目前尚无明确的标准治疗指南，在原发性小细胞肺癌治疗策略的基础上，仍采用以铂类为主的双药治疗。经复查，病灶较前小，患者对本次治疗敏感。但其与原发性SCLC具有相同的生物学特性，易复发，病情进展快，易发生中枢神经系统转移，患者转化为小细胞肺癌后表现出上述特征。

　　T-SCLC潜在治疗选择

　　一项回顾性小样本研究【2】首次报告了接受基于PD-L1的联合治疗+/-抗VEGFR的晚期EGFR突变NSCLC转化为SCLC的患者，评估了T-SCLC的基线特征和临床结果。

　　进行SCLC转化时，治疗选择很少；因此，需要评估进一步的治疗方法。接受SCLC转化的EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗反应存在争议。一项研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在17例SCLC转化后的患者中没有显示出临床获益。同样，另一项回顾性研究表明，15名患者接受ICI单药治疗或纳武单抗加易普利姆玛，mPFS仅为1.3个月。基于上述证据，PD-1/PD-L1单一疗法对于组织学转化的患者可能不可行。然而，在6名接受化疗联合PD-1/PD-L1治疗转化的高级别神经内分泌肿瘤的患者中，3名患者表现出临床反应，mPFS为5.6个月。此外，一份病例报告使用免疫疗法加化学疗法对T-SCLC取得了相对持久的反应。验证对T的免疫联合治疗的反应-SCLC，分析了研究队列的临床疗效。两位资深肿瘤学家评估的mPFS为5.1个月，优于传统化疗的历史数据。与原发性SCLC一线ECT方案5.2个月的mPFS相比，联合免疫治疗T-SCLC的疗效值得肯定。然而，I/O组的中位OS显着长于非I/O组，治疗后发生SCLC转化（20.2mvs7.9m，HR=0.30，95%CI：0.16–0.58，P＜0.01)，比报告的mpOS数据长（mpOS：10.9m，95%CI：8.0m–13.7m）。

　　随后，进行了可能与预后相关的亚组分析，包括PD-L1表达和EGFR突变亚型。先前的研究表明，高PD-L1表达可积极预测NSCLC对免疫治疗的反应。在研究中，PD-L1阳性患者的mPFS在数值上比PD-L1阴性患者更长（6.0m对3.7m，HR=0.39，95%CI：0.10–1.46，P=0.20）。此前，FLAURA试验的亚组分析表明，EGFR19del对奥希替尼的反应时间优于L858R。有趣的是，在我们的研究中，EGFR的PFSL858R亚组显示出比19del亚组更长的趋势，这与之前特瑞普利单抗联合化疗的亚组分析一致。同样，一项多中心回顾性研究显示，与EGFR野生型相比，EGFR19del肺癌的生存结果更差类型（WT）。然而，与EGFRWT肿瘤相比，EGFRL858R患者的OS相似。这可能是潜在的证据，表明在肺癌中携带EGFRL858R可以从基于免疫的治疗中获得更好的生存结果。

　　总之，PD-L1抑制剂联合化疗±贝伐珠单抗可作为特定EGFR突变NSCLC向SCLC转化患者的治疗选择，这些患者的mPFS在数值上更长，并且显着改善了pOS。SFTPA1上调、EGFRL858R突变或PD-L1高表达的T-SCLC可能受益于基于PD-L1抑制剂的联合治疗，这将有助于进一步做出更精确的临床决策。

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