你知道Orca-T——精准的工程细胞疗法持续改善血液系统癌症的GVHD不良预后吗？

　　01.血液系统肿瘤与GVHD

　　异基因造血干细胞移植(allo-hsct)仍然是许多晚期血液系统恶性肿瘤的唯一治愈方法，然而，尽管供体匹配和支持性治疗有所改善，但这些移植仍与显著毒性和生活质量降低相关。长期以来，维持或增强移植物抗肿瘤和移植物抗感染效应，同时消除移植物抗宿主病(GVHD)的策略一直是该领域的一个关键目标。HSCT以这样或那样的形式存在了50多年。对于那些没有其他选择的病人和那些没有移植就会复发的病人来说，它们的反应率非常高。异基因骨髓移植的问题是它与不良反应有关。当在大剂量化疗后把供体细胞给病人，这样病人的身体就不会排斥细胞，即使这些细胞与病人是匹配的，他们仍然会发展严重的移植物抗宿主病（GVHD）。急性形式的GVHD可能危及生命，而慢性形式可能成为患者余生的麻烦。许多病人患有移植物抗宿主病(GVHD)，以至于他们后悔接受了移植。幸运的是，并不是所有人都这样，但这仍然是一个需要解决的问题。这项研究一直集中在一个问题上:我们能否将这些细胞与引起移植物抗白血病效应的细胞分开?

　　02.探索GVHD最新的治疗策略

　　急性GVHD的部分驱动因素是供者-移植物成分和移植物中T细胞数量的异质性。去除t细胞的移植物可用于降低GVHD风险。然而，减少T细胞的移植物和输注≥100万个T细胞的传统移植物均有较高的GVHD风险，单药预防无法克服这一风险。调节性t细胞由CD4+、CD25+、cd127-低表达的调节性t细胞组成，有助于控制免疫应答。之前的数据表明，在供者移植物中添加供者来源或第三方来源的treg可在不影响移植物抗白血病疗效的情况下预防GVHD。

　　在同种异体移植方面，最有说服力的研究使用了两种非常不同的策略，它们可能在不久的将来改变临床实践。它们使同种异体移植更容易耐受，同时保持治疗目的。第一种是使用Orca-T进行清髓性预处理，另一种替代策略是使用移植后环磷酰胺，也进行清髓性预处理。Orca-T是一种来自异基因供者的细胞免疫疗法，该疗法含有高度纯化的多克隆T-reg群，与造血干细胞在同一天输入，之后是常规T细胞，通常在2天后输入。总体而言，接受Orca-T的患者的主要差异在于，与通常使用多种药物的标准异基因HSCT相比，他们仅接受他克莫司单药GVHD预防。

　　03.神奇的Orca-T细胞疗法

　　对于Orca-T来说，这种药剂的作用机制有什么独特之处呢？与标准的同种异体干细胞移植相比，使用Orca-T，输注的细胞被分为3个不同的成分，在标准的同种异体干细胞移植中，一次输注的是细胞产品。当分离出常规T细胞，调节性T细胞，和造血干细胞，得到的是调节性T细胞首先到达实体器官的位置，所以几天后，当常规T细胞有机会到达实体器官的位置时，它们已经与调节性T细胞相遇了。这可能会减少他们造成的任何损害。输注的T调节性细胞是一个高度精确的群体——在非常高的90百分位数的多克隆、高度纯化的T调节性细胞。这是一种能够持续交付的东西，并且具有非常高的纯度。

　　04.ASH年会的最新临床数据

　　在2022年美国血液学会(ASH)年会上发布的数据报告了1b/2期试验的疗效结局，该数据表明Orca-T与GVHD发生率大幅降低相关。ASH2022的疗效结局包括126例使用Orca-T接受清髓性同种异体移植的AML、ALL或MDS患者，结果显示1年内约80%的无复发生存率令人瞩目。最重要的是，与历史对照相比，处于缓解期但MRD阳性患者的RFS率显著较高(71%)，历史对照由国际血液和骨髓移植研究中心队列估计，RFS率为48%~71%，而MRD阳性患者的RFS率为48%。Orca-T的耐受性也很好，在接受最常用预处理方案(清髓性白消安、氟达拉滨和塞替帕)的患者中，1年非复发死亡率为0%。这种良好的耐受性，GVHD的发生率也很低，而且疗效很好，因此FDA支持了一项目前正在全国范围内招募患者的3期试验。

　　如果将其与新兴的替代方法(通过在移植后添加环磷酰胺来减轻GVHD)进行比较，在2022年美国血液学会(ASH)年会上展示的一项试验可以帮助正确看待这一问题。一项单中心、2期试验的结果显示，125例患者接受了移植后环磷酰胺治疗，这些患者接受了移植后环磷酰胺、他克莫司和霉酚酸盐预防GVHD。最终实现了既低急性GVHD发生率，又低需要治疗的慢性GVHD发生率(仅4%)。在这项ASH单中心试验中，2年复发率为25%，非复发死亡率约为10%。

　　总的来说，这两种策略的结果都很有希望。主要的区别是，移植后环磷酰胺使用多药预防GVHD。

　　05.Orca-T的耐受性与不良反应

　　耐受性与不良反应是最重要的问题之一，这与细胞免疫重建有很大关系。如果能够证明免疫重建与标准的同种异体移植相似，那么患者就不会期望有更高的感染并发症风险。然而，目前的研究需要免疫重建数据和感染率来做出这一判断。今年夏天的EHA和12月的ASH的数据表明，免疫重建比较令人满意。正如预期的那样，严重感染的发生率约为9%，这是标准同种异体移植的预期结果。

　　06.未来前景与新的希望

　　Orca-T之前已获得FDA的再生医学高级疗法(RegenerativeMedicineAdvancedTherapy)认证，OrcaBio目前正在急性白血病和骨髓增生异常综合征患者中开展一项大型3期随机临床试验，比较了Orca-t与他克莫司单药治疗，以及SOC移植与基于gvhd的双药预防。这就是研究者所需要的来确认在I/II期前瞻性研究中看到的令人鼓舞的结果。关键的3期临床试验将为研究者提供确证性的答案，是否在GVHD、GRFS以及复发和OS方面更优。基于I/II期研究的数据，并假设这些结果将在更长时间的随访中保持正确。未来几年，Orca-T可能会成为患者的新标准或首选方法。

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