你了解免疫治疗不良反应吗？7种最常见FDA批准ICI的免疫相关事件

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了多种癌症的治疗格局，显示出有效和持久的应答，并成为多种恶性肿瘤的标准治疗。美国食品药品管理局(FDA)已批准用于癌症治疗的各种ICI，虽然这些ICIs在各种临床环境中改善了患者结局，但它们也带来了免疫相关不良事件(irAEs)的风险。这些irae具有独特性、延迟性和持久性，可累及任何组织或器官系统。鉴于ICI的使用越来越多，临床和经济毒性负担也在增加。本文将通过一例统计学研究来分析7种被FDA获批的最常见ICI的不良反应，帮助广大读者更好的理解ICI的不良事件。

　　PART01，免疫相关不良事件(irAEs)

　　最常见的irae包括皮肤毒性、结肠炎、肝炎、肺炎、肾炎和内分泌疾病(即甲状腺异常)。罕见的irae可能有独特的临床表现，如脑炎、心肌炎和血液学毒性(即溶血性尿毒症综合征)，如果未能及时发现，可能会造成严重问题。FDA在数种癌症中批准ICI的数量不断增加，导致ICI使用率增加，药品费用和自付费用较高以及与irae管理相关的费用等因素都导致了ICI治疗癌症的费用呈指数增长。随着免疫疗法被引入疾病的早期阶段(新辅助治疗和辅助治疗)，以及越来越多的ICI联合治疗正在开发中，ICI的患病率继续增加，临床和财务支出只会变得更加棘手。

　　PART02，七种常见FDA批准的ICI

　　研究共分析了10万例FDA批准的7种ICI，包括3种PD-1抑制剂(cemiplimab，纳武利尤单抗，帕博利珠单抗)、3种PD-L1抑制剂(阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、durvalumab和1种CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)。

　　接着，研究根据MedDRA字典首选术语将所有病例分为7个结局组(死亡、残疾、住院、危及生命、非严重、需要干预和其他结局)，使用R软件统计每组的病例百分比。计算每种ICI的重症病例和死亡病例的构成比。采用R软件对膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等肿瘤的irae进行统计。为了评估irAEs的肿瘤类型特异性，使用R软件评估了18个组织或器官(生殖系统和乳腺、心脏、肌肉骨骼和结缔组织、耳和泌尿、呼吸、胸和纵隔、肾和泌尿、内分泌、皮肤和皮下组织、血液和淋巴系统、精神、免疫系统、眼、肝胆、胃肠道、神经系统、血管、代谢和营养，肿瘤良性、恶性和未特指)。

　　PART03，评估irAEs的最终结果

　　3.1最常见的毒性irAEs-呼吸和胃肠道系统

　　很少有研究确定组织或器官特异性irAEs，因为它们主要是由免疫系统的非特异性激活引起的离散毒性，可逆且容易被忽视的。研究数据表明，呼吸和胃肠道系统毒性是接受fda批准的这7种ICI治疗的患者常见的irAE。接受ICI治疗的肺癌患者易发生严重irAEs。这有几个原因。首先，从临床和研究数据来看，ICI作为肺癌的一线或二线治疗，因此接受ICI治疗的肺癌患者数量高于其他肿瘤类型。研究数据还显示，呼吸系统疾病是肺癌患者ICI治疗中最常见的三个irAEs之一。

　　例如，cemiplimab作为一种新型的肿瘤免疫治疗药物，显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性，已被报道可以改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，50%的NSCLC患者可发生cemiplimab治疗相关的irae，且其严重程度高于其他肿瘤。纳武利尤单抗是肺癌的二线治疗，大多数患者耐受性良好，但由于其独特的毒性，存在广泛的irAEs。帕博利珠单抗是改善肺癌患者OS和PFS的一线单药ICI，但3级或更严重的治疗相关irae已在发生。肺癌中严重irae的数量和比例均高于其他类型的癌症。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗不仅可导致患者发生小叶性肝炎，还可导致硬化性胆管炎、淋巴细胞管损伤和肉芽肿性肝炎。这些因子可以相互作用导致细胞功能受损，如CD8(+)淋巴细胞和巨噬细胞。

　　对于avelumab而言，尽管该药物在实体瘤治疗中表现出良好的临床效果和可接受的安全性，但仍会出现严重的irAEs，其中呼吸系统疾病排名第二。“呼吸、胸和纵隔疾病”是durvalumab引起的主要疾病类型。尽管durvalumab在肺癌治疗中表现出较高的疗效，但该药物会引起间质性肺疾病等irAEs，导致停药。纳武利尤单抗联合伊匹单抗的3年OS(58%)高于伊匹单抗(34%)，且急性肾功能衰竭、腹泻、肝毒性、肝炎、肺炎、脓毒症伴急性肾功能不全和血小板减少是这两种ICI治疗的常见现象。

　　3.2年龄与irAEs

　　人体免疫系统功能随着年龄的增长而逐年下降，不同免疫系统成分之间的紊乱表现为对自身抗原的反应增强，对微生物和癌症的防御能力下降。人类“免疫系统老化”的迹象可能会降低基于免疫系统的治疗策略或方法的安全性和有效性，并可能导致癌症的发生和呼吸系统疾病的增加。

　　本研究分析了不同年龄组(18~64岁、65~85岁和≥85岁)7种免疫抑制剂的irAEs，重点分析了65~85岁患者的irAEs。在65~85岁患者中，肾脏和泌尿系统疾病和心脏疾病是这7种ICI最常见的疾病类型。与老年患者相比，18~64岁患者ICI引起的irae主要为“生殖系统和乳腺疾病”。与年龄相关的免疫系统变化可能会影响ICI药物的疗效和毒性。65-85岁的患者更容易发生ICI相关的肾脏和泌尿系统毒性，而18-64岁的患者更容易发生生殖毒性。

　　3.3性别与irAEs

　　ICIs在男性患者中更易产生呼吸和泌尿系统毒性，在女性患者中更易产生生殖系统毒性。青春期后，男性和女性的免疫系统存在显著差异，这对健康和疾病有着深远的影响。这也表现在对ICIs的响应中。由于免疫功能随年龄变化，成年女性比成年男性表现出更强的炎症和反应性。总体而言，免疫应答的性别差异在年轻人中更明显，在老年男性和女性中也很明显。此外，老年女性比老年男性更容易患自身免疫性疾病，而老年男性比老年女性更容易患肿瘤。在多种免疫细胞中，性激素可以与特异性受体结合，实现免疫功能。ICIs对男性呼吸系统和泌尿系统的毒性大于对其他组织或器官的毒性，对女性的生殖毒性更强。PD-1、PD-L1和CTLA-4在男性和女性组织中略有不同，因此，深入了解它们的发病机制和相互作用可能有助于更好地开发免疫治疗策略，促进患者的临床护理。

　　PART04，探索irAEs帮助我们更好的应对肿瘤

　　总之，此次研究重点是fda批准的7种ICI在13种常见癌症和18种患者组织或器官中的毒性负担。ICIs在肺癌患者中发生严重irAEs的概率最高，可能与ICIs的呼吸系统毒性有关。此外，ICIs的组织或器官毒性具有年龄和性别特异性。ICIs与65~85岁患者的肾脏和泌尿系统毒性、18~64岁患者的生殖系统毒性、男性患者的呼吸和泌尿系统毒性、女性患者的生殖系统毒性相关。ICI治疗时应考虑患者年龄和性别的差异。需要进一步研究ICIs的毒性机制，为临床实践提供更准确的基础研究数据。

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