10年来新药爆发，破解KRAS不可成药“魔咒”

　　近日，美国加州大学KevanShokat教授获得价值100万美元的Sj?berg癌症研究奖。该奖项是基于10年前他作为第一个成功为KRAS靶点开发出靶向药的人。我们熟知，KRAS靶点作为常见的肿瘤驱动基因之一，近40年来虽然研究人员尝试开发出对应药物，但都以失败告终。因此当2013年，KevanShokat教授成功开发出突变KRASG12C的第一个抑制剂时，引起了人们的极大关注。

　　自首个KRAS抑制剂问世后的今天，正值10年后，KRAS靶向治疗已然取得众多进展。

　　“不可成药”——KRAS在肺癌和胰腺癌中常见，药物研发困难

　　KRAS属于RAS基因的家族，是恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，与一系列高致死性癌症相关，包括胰腺导管腺癌（PDAC，突变率为67.6%）、非小细胞肺癌（NSCLC，突变率为20.4%）和结直肠癌（CRC，突变率为35.8%）。

　　不同类型肿瘤中KRAS突变的频率

　　其中，KRASG12C突变亚型在NSCLC中约占14%，并与吸烟密切相关，且发生于少部分CRC（约3%）与PDAC（约1%）。

　　柳暗花明——两款新药突围而出，获得FDA批准上市

　　虽然KRAS突变与肿瘤预后较差密切相关，但多年来药物研发进度缓慢，屡遭碰壁。KevanShokat教授的成功，率先打破了困境。再加上近年来医学不断进步和研究者的持续努力下，目前已有两款新药取得成功，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。

　　2021年5月28日，FDA批准Sotorasib（AMG510）为首个用于肿瘤携带KRASG12C突变，且既往接受至少一种全身性治疗的成年NSCLC患者的疗法，成为首个获批的KRASG12C选择性抑制剂，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，成为KRAS突变发展史的里程碑事件。该药的获批是基于I/II期CodeBreaK100研究结果。该研究中，共纳入22例KRASG12C突变晚期实体瘤患者，接受Sotorasib治疗。

　　I期CodeBreaK100研究纳入129例患者，结果显示，59例晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为32.2%，疾病控制率（DCR）为88.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。II期CodeBreaK100研究纳入124例可评估晚期KRASG12C突变NSCLC患者，结果显示，ORR为37.1%，中位缓解持续时间（DOR)为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。

　　2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验CodeBreaK200的详细验证数据披露。结果显示，sotorasib对比多西他赛显著改善了中位PFS，为5.6个月vs.4.5个月（HR0.66，P=0.002）。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛，为28%vs.13%（P<0.001）。两组OS无差异。

　　CodeBreaK200研究达到主要研究终点

　　双喜临门，在2022年12月13日，另一款KRASG12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）获FDA批准用于后线治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年ESMO大会上公布的I/II期KRYSTAL-1研究结果显示，该药治疗NSCLC的DCR为96%，51例可评估患者中有23例（45%）达到部分缓解（PR）。

　　在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分，16例KRASG12C突变NSCLC患者接受II期推荐剂量的Adagrasib治疗，结果显示，中位PFS为11.1个月，中位DOR为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的NSCLC患者，更新数据显示，Adagrasib组ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，预估1年OS率为50.8%。此外，在既往接受过治疗的脑转移亚组中（n=33），颅内ORR为33.3%，Adagrasib展示了一定的入脑能力。

　　I/II期KRYSTAL-1研究相关数据

　　以上两款KRAS抑制剂为肺癌及其他实体瘤患者带来了靶向治疗的新曙光。目前，2023V1版美国国立综合癌症网络（NCCN）的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRASG12C突变晚期NSCLC。

　　展群雄竞逐——多款新药研发中，未来可期

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