PIVKA-II、AFP 以及二者组合：哪种最适合诊断肝细胞癌？

　　肝细胞癌（HCC）是一种致命的癌症。两种生物标志物用于肝细胞癌诊断，包括甲胎蛋白（AFP）和异常凝血酶原（PIVKA-II）。然而，关于生物标志物和肝细胞癌诊断的数据并不一致。为此，在泰国孔敬大学的大学医院进行的一项前瞻性研究旨在评估PIVKA-II，AFP或两种生物标志物的组合是否对HCC具有最佳的诊断特性。

　　肝癌的两个生物标志物

　　HCC的两个主要标志物是甲胎蛋白（AFP）和新兴生物标志物：PIVKA-II（维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质）又称异常凝血酶原（DCP）。这些标志物在诊断、鉴别诊断和预后中起着重要的作用。AFP和PIVKA-II的列线图（Nomogram图）可用于区分HCC和肝内胆管癌，受试者工作特征（ROC）曲线下面积为95.1%。这两种生物标志物均可作为射频、手术切除、栓塞或放疗等多种治疗后的预后因素。放疗后PIVKA-II水平低于25mAU/mL等于具有长时间无进展生存期（p=0.004）。此外，这两种生物标志物都可以提示肿瘤大小、肿瘤分化、血管浸润以及使用乙型/丙型肝炎抗病毒药物的治疗。

　　由于使用腹部超声监测肝癌其敏感性低，仅为63%。因此有必要将生物标志物作为肝癌的替代诊断方法，特别是AFP和PIVKA-II。AFP的优势是广泛适用性，而PIVKA-II是高度特异性。美国的一份报告发现，与肝硬化患者相比，肝癌患者的AFP比PIVKA-II更敏感（70%对66%）。而尼日利亚的一项研究发现，与良性肝病对照组相比，PIVKA-II在HCC患者中比AFP更敏感（96.8%对62.9%）。韩国的一项研究建议使用PIVKA-II联合AFP诊断HBV感染患者的HCC。这些结果表明，关于生物标志物和HCC诊断的数据在各国之间并不一致，需要更多关于这一问题的数据。

　　对PIVKA-II、AFP的评估研究

　　为此，泰国孔敬大学的大学医院进行的一项前瞻性研究，旨在评估PIVKA-II、AFP哪个对检测肝癌具有最有价值。研究纳入HCC患者，收集其基线特征、实验室结果和影像学检查结果。基线特征包括年龄、性别、肝硬化的病因、共病疾病和肝硬化的Child-Pugh评分。实验室检测结果为血小板计数、血清肌酐、凝血酶原时间、肝功能试验、AFP和PIVKA-II。

　　结果

　　在该队列中有260例HCC高危患者。其中，219例患者被诊断为HCC：7例患者通过活检确诊，其他患者通过影像学确诊。患者中位年龄为58岁，以男性为主（81.15%）。HCC最常见的原因是HCV（43.85%），肝硬化的比例为98.46%：主要为Child-Pugh评分A类（81.15%）。肝肿块最大大小中位数为3.5cm。AFP和PIVKA-II的中位数分别为56ng/mL和348mAU/mL。

　　40mAU/mL的PIVKA-II水平的敏感性为80.80%，特异性为75.60%，而10ng/mL的AFP水平的敏感性为75.80%，特异性为65.90%。100mAU/mL或以上的PIVKA-II和11ng/mL的组合的敏感性为60.30%，特异性为92.70%。PIVKA-II+AFP的ROC曲线显著高于单独使用AFP（0.855vs.0.796；p=0.027），但与单独PIVKA-II的ROC曲线无显著差异（0.855vs.0.832；p=0.130）。

　　讨论

　　该队列研究发现，PIVKA-II对HCC的诊断比AFP更敏感，并且可以单独使用，而不与AFP联合使用。与样本量为208例的美国研究不同，其中AFP对HCC的敏感性优于PIVKA-II。这些差异可能是由于不同的控制因素所致。在之前的研究中，无肝肿块的肝硬化患者作为对照，而在本研究中，非HCC患者为有肝肿块的肝硬化患者。另一种可能的解释是PIVKA-II的特性，超过90mAU/mL的微血管侵犯的风险高出3.5倍（95%CI1.08,11.8；p=0.043）。在本研究中，30.38%的患者存在门静脉侵犯，这可能是微血管侵犯的一个指标。

　　在本研究中PIVKA-II可单独用于HCC的诊断。这些结果与来自韩国的研究结果有所不同。在之前的研究中，这些组合的肝硬化患者的ROC曲线下面积与单独PIVKA-II（0.912vs.0.870）或单独使用AFP（0.902vs.0.812）有显著差异。同样，这些差异可能是由于不同的研究人群导致。在本研究中，HBV感染仅占37.69%。另一种解释是PIVKA-II和AFP的不同的阈值点。在之前的研究中，这两个标记物的阈值点分别为40mAU/mL和25ng/mL，而本研究的阈值点分别为100mAU/mL和11ng/mL。值得注意的是，这两种生物标志物的组合具有较低的敏感性，但特异性较高。

　　综上所述，单独使用PIVKA-II可能对HCC有更高的诊断率，而不需要与AFP结合。本研究存在一定的局限性。在考虑这些生物标志物之前，甚至是对HCC诊断的一般评估，还需要进一步的研究。

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