达拉非尼＋曲美替尼纳入医保，让更多BRAF突变肺癌患者“好药”用得上并用得起

　　重磅！达拉非尼＋曲美替尼治疗BRAFV600突变晚期NSCLC的适应症纳入医保！

　　近两年来，驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了众多利好消息，多种常见及少见靶点新药不断研发并成功上市，大大延长了患者生存。然而，创新靶向药物昂贵的价格使很多患者“望而却步”，因此如何提高药物可及性成为医患双方共同关注的话题。

　　BRAF突变的晚期NSCLC患者同样如此，2022年他们终于迎来了国内首款靶向治疗方案，即达拉非尼+曲美替尼，长生存似乎不再遥不可及。然而，该双靶方案只有黑色素瘤适应症可以医保报销，肺癌患者又该何去何从？可喜的是，仅仅不到一年，在最新的国家医保目录中，就纳入了达拉非尼+曲美替尼用于BRAFV600突变晚期NSCLC的适应症，极大了减轻了患者的经济压力，提高了可及性。

　　值此契机，“医学界”特别邀请新疆医科大学附属肿瘤医院刘春玲教授、北京大学肿瘤医院方健教授和包头市肿瘤医院刘永刚教授针对BRAF突变NSCLC诊疗分享个人学术见解及临床经验，并展望未来探索方向。

　　精准治疗，检测先行！

　　所有晚期NSCLC均应常规进行BRAF检测

　　Q1：随着精准医学的发展，越来越多的肺癌少见靶点逐渐被发现，其中BRAF是近年来备受关注的靶点之一。请问您如何看待肺癌少见靶点精准治疗的发展？

　　刘永刚教授：少见靶点突变的发生率相对较低，比如BRAF突变在初治肺癌人群中比例大概为2%-3%。但我国肺癌发病人群的基数庞大，2020年全球癌症负担数据显示，我国每年新发肺癌患者约82万例[1]，因此少见靶点突变肺癌的患病人数不容小觑。

　　以往少见靶点突变的患者长期面临着“无药可用”的困境，但近年来，越来越多的肺癌少见靶点迎来了新型靶向药物，使这部分患者能够取得较好的疗效。因此，靶向药物的出现，打破了传统化疗的治疗地位，为少见靶点突变的肺癌患者提供了一种更加精准、高效低毒的治疗手段，给肺癌治疗带来了革命性突破，越来越精准化。

　　Q2：精准检测是精准治疗的前提，结合国内外指南推荐，哪些肺癌患者应进行BRAF检测？

　　刘永刚教授：当前肺癌已进入精准治疗时代，而精准治疗的前提是精准检测，只有根据驱动基因突变情况给予针对性治疗，才能称之为真正的精准治疗。因此，对于所有的晚期或者转移性NSCLC，在治疗前都应该进行基因检测，然后依据基因检测结果来进行精准治疗。

　　目前来看，所有的初治患者均应进行BRAF检测，这已经获得了国内外权威指南的一致推荐。美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，所有晚期或转移性NSCLC患者均应进行BRAF分子检测[2,3]。而国内指南也给予了相似的推荐，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》和《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》等都推荐所有不可手术Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者进行BRAF检测[4-6]。

　　有靶打靶，靶向先行！

　　达拉非尼+曲美替尼兼顾疗效、安全性和可及性，助力患者更长生存

　　Q3：脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一，且脑转移往往与不良预后相关，因此临床医生对于药物的颅内病灶控制能力尤为关注。请问BRAF突变NSCLC脑转移患者的治疗该如何抉择？

　　刘春玲教授：脑转移是肺癌最常见的转移部位之一，约10%-15%的NSCLC患者在初诊时已经伴有脑转移。在整个肺癌的诊治过程当中，50%以上的患者都会出现脑转移。一旦出现脑转移，这部分患者的预后往往较差。我们在既往的治疗中发现，对于出现脑转移的患者，如果仅给予支持对症治疗，则中位生存时间只有2-4个月；即使给予化疗，患者的中位生存时间也只有6-8个月[7-9]。所幸的是，随着新型靶向药物的成功研发，使驱动基因突变阳性的NSCLC伴脑转移患者的生存时间得到了显著的提升。

　　与没有驱动基因突变的患者相比，BRAF突变晚期NSCLC患者的脑转移发生比例更高。从既往数据来看，BRAF突变晚期NSCLC患者仅接受化疗的总体生存预后不佳。研究显示，I/II/III类BRAF突变晚期NSCLC患者接受含铂双药化疗的中位无进展生存期（PFS）分别为6.2个月、3.3个月、4.9个月，其中M1b期患者的中位总生存期（OS）分别为9.4个月、7.9个月、9.7个月[10]。

　　免疫治疗虽然对BRAF突变晚期NSCLC患者的生存有一定的改善，但是并不尽如人意。在一项以色列回顾性研究中，BRAF突变NSCLC患者接受免疫治疗的客观缓解率（ORR）为20%-30%，PFS不超过5个月[11]。此外，KEYNOTE-021/407/189研究的汇总分析显示，无症状性NSCLC脑转移患者接受帕博利珠单抗联合含铂化疗的中位PFS为6.9个月，中位OS为18.8个月[12]。而这距离患者和医生的需求仍然很大，BRAF突变NSCLC伴脑转移的治疗需求亟待进一步提高。

　　人们在靶向治疗领域也进行了诸多探索。然而，维莫非尼单靶治疗的效果并不理想。在一项病例报告中，BRAFV600突变NSCLC伴脑转移患者接受维莫非尼治疗的OS仅5个月，疗效欠佳。令人欣喜的是，如今BRAFV600突变晚期NSCLC终于迎来了新的治疗手段——达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，使此类患者的临床疗效得到了明显的提升。在注册临床研究BRF113928中，脑转移患者通过达拉非尼+曲美替尼实现部分缓解（PR），实现确切临床获益；而且，多项病例报告提示达拉非尼+曲美替尼可有效缓解NSCLC脑转移病灶，甚至达到完全缓解（CR）[13,14]。

　　因此，在临床实践中，对于BRAFV600突变晚期NSCLC患者，尤其是伴有脑转移的患者，达拉非尼+曲美替尼应作为临床治疗的优先选择，从而给此类患者带来更好的生存。

　　Q4：距离获批仅仅不到1年，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAFV600突变转移性NSCLC患者的适应症就进入新版国家医保药品目录，请问您认为这将对患者治疗带来怎样的影响？您如何看待达拉非尼+曲美替尼纳入医保的意义？

　　刘春玲教授：在临床实践中，医保政策对于临床决策的制定至关重要。临床医生在为患者选择药物时，通常会根据药物的疗效、安全性和可及性综合考量。达拉非尼+曲美替尼治疗BRAFV600突变转移性NSCLC的疗效获益已经非常明确，与传统化疗和免疫治疗相比，该双靶治疗方案能够给患者带来更好的生存获益。此外，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗也具有良好的整体安全性。药物安全性决定着患者的治疗依从性。即使药物疗效很好，如果不良事件无法得到良好的管理，那么患者也很难坚持服药，最终无法取得最佳疗效。

　　实际上，在临床中有很多患者会通过各种资讯渠道了解到这种双靶治疗方案，并咨询临床医生。然而，靶向治疗昂贵的治疗费用使很多患者“望而却步”。因此，达拉非尼+曲美替尼肺癌用于BRAFV600突变转移性NSCLC的适应症被纳入医保无疑是患者的福音，随着可及性的提升，将使更多患者加入到双靶治疗的行列，把“有靶打靶、靶向先行”的理念落到实处，从而为患者带来生存的改善。疗效、安全性和可及性三者结合，才能最终决定患者的生存。

　　不断求索，砥砺前行！

　　Q5：您认为在BRAF突变NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？

　　方健教授：对于BRAFV600突变晚期NSCLC，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的疗效已经得到公认，但未来仍有诸多相关问题需要解决。比如说，达拉非尼+曲美替尼用于BRAFV600突变早期NSCLC患者新辅助/辅助治疗的获益，耐药机制以及耐药后的应对策略等，都是比较热点的问题。此外，目前为止，BRAFV600突变NSCLC的靶向治疗选择有且只有达拉非尼+曲美替尼，因此未来仍需探索更多新型药物或者新的联合治疗方案，给临床治疗带来更多选择，从而进一步延长患者生存、改善治疗效果。

　　Q6：请问今后肺癌少见靶点突变诊疗有哪些探索方向？有哪些待完善的工作？

　　方健教授：针对肺癌少见靶点突变诊疗，当前比较重要的有两点：一方面是普及高通量的、大panel的基因检测，这样才能把这些少见靶点检测出来，使其有机会接受靶向治疗；另一方面，医务工作者、科研工作者仍需研发更多针对不同少见靶点的靶向药物，使更多患者获益。不过，无论是准确地筛选出少见靶点突变人群，还是研发相应的药物，都存在很大的挑战，可能需要较长的时间去探索。除此之外，针对已经有相关靶向药物的靶点，当前最主要的问题就是如何克服耐药以及如何进一步增加药物疗效，这些都是肺癌少见靶点领域值得探索的热点和难点问题。

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