ICI相关心肌炎只能用糖皮质激素吗?探索药物联合新策略

　　ICI相关心肌炎常进展迅速，一旦诊断需尽快启动治疗。停止ICI治疗并予免疫抑制治疗目前仍是ICI相关心肌炎治疗的基石，糖皮质激素是免疫抑制治疗中的一线药物，但糖皮质激素的疗效视损伤情况而异。近日，Cancer Discovery发表的一项研究显示，abatacept/ruxolitinib/机械通气的联合策略可以降低ICIs相关心肌炎的死亡率并提高生存率。

　　Abatacept是由人CTLA-4的胞外结构域和修饰的人IgG1的Fc区(包含铰链、CH2和CH3结构域)融合而成,是一种选择性共刺激调节剂。它通过干扰CD28和CD80/86信号途径的相互作用而抑制T细胞的共激活。2005年，abatacept已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗类风湿性关节炎，成为首个通过靶向T细胞来治疗类风湿性关节炎的生物制剂。循环单核细胞CD86受体占有率(CD86RO)是其临床活性的相关药代动力学生物标志物，CD86RO≥80%显示药物起效。

　　Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，可通过阻滞促炎细胞因子影响T细胞活化，因而用于移植物抗宿主病。鉴于Abatacept起效缓慢(通常需要几天到一周)，Ruxolitinib的半衰期很短，几乎立即起效，因为Abatacept联合Ruxolitinib可以发挥快速协同效应，降低CD86在巨噬细胞上的表达，同时还作用于免疫突触的下游，使T细胞失活。

　　研究方法

　　该研究共纳入40例重度ICI相关心肌炎患者，根据当前的专家共识指南，10例患者接受高剂量糖皮质激素推注，糖皮质激素耐药后接受二线药物治疗。30例患者接受了Abatacept/ruxolitinib/机械通气方案治疗。

　　入组患者中位年龄为70岁，58%的患者为男性。泌尿生殖系统癌症(25%)是最常见的恶性肿瘤，其次为肺癌和黑色素瘤(各占23%)。两个治疗组之间肌毒性的严重程度没有差异，包括峰值肌钙蛋白水平和严重心律失常以及心脏和呼吸肌衰竭。

　　研究结果

　　研究显示，接受糖皮质激素标准治疗的患者中有60%(n=6/10)死于ICIs相关的肌毒性，主要由于心源性休克(n=3)或呼吸肌衰竭(n=3)。相比之下，试验组的30例患者中只有1例(3.3%)死于ICI相关的肌毒性。在出现≥3级肌毒性的患者中，对照组有6例(6/8，80%)患者死亡，而试验组只有1例(1/22，5%)死亡。

　　试验组10/30(30%)例经筛查后伴有呼吸肌衰竭的患者符合机械通气的条件。其中1例患者拒绝插管最终死亡，这是该队列中唯一的1例患者死亡。另有1例肝癌患者在开始通气前死于失代偿性肝硬化。剩余的8例接受机械通气的患者中有6例完全康复(中位脱机时间为17天)。在6个月的随访中，两例患者停止了白天通气，并开始进行残余夜间通气。

　　对照组治疗后3个月的总生存(OS)率为40%，在6个月时为20%。试验组患者3个月和6个月OS率分别为77%和70%。

　　研究小结

　　该研究显示，Abatacept/ruxolitinib/机械通气联合治疗策略使得ICI相关心肌炎死亡率从历史对照的20%-60%下降至约3%。虽然该研究不能称之为严谨的临床试验，但也为ICI相关心肌炎提供了一种潜在有效的治疗策略。

　　研究人员于2022年12月启动了2期ACHLYS试验(NCT05195645)，以评估Abatacept在ICI相关肌毒性患者中的最佳剂量，截止目前已经招募了3例患者。

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