新辅助免疫治疗在头颈鳞癌中的研究进展

　　头颈部鳞癌(HNSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤，占所有头颈部肿瘤的90%，多数HNSCC患者就诊时已处于局部晚期。随着外科手术和综合治疗的进步，HNSCC患者的局部控制率和生活质量有所提高，但总体生存率并未大幅提高。近年来免疫治疗为复发/转移性HNSCC中带来了新的曙光，对于局部晚期可切除HNSCC，免疫治疗能否进一步提高疗效?越来越多的临床研究正在探索新辅助免疫治疗在局部晚期HNSCC中的疗效。在近日召开的“2022 抗肿瘤新药及肿瘤治疗年终大盘点”会议上，来自上海交通大学医学院附属第九人民医院的钟来平教授对此进行了总结。

　　1.免疫单药

　　目前对于可切除局部晚期HNSCC的标准治疗方案是手术切除联合放疗或同步放化疗。尽管接受了辅助放(化)疗，但可切除的局部晚期HNSCC患者1年无病生存率(DFS)仍仅有65%~69%。为了提高疗效，当前已开展了多项诱导或新辅助治疗研究。NCT02641093研究旨在评估帕博利珠单抗新辅助和辅助治疗可切除局部晚期HNSCC的疗效和安全性。

　　研究结果显示，帕博利珠单抗新辅助+辅助治疗模式有临床获益的趋势，中位随访28个月时，75例患者可评估，总体1年DFS为80%，显著高于RTOG9501研究中接受SOC的历史对照，中危组和高危组患者的1年DFS分别为97%和66%。所有患者中，39%患者实现部分缓解(PR)，其中7%为主要病理缓解(MPR)。中危组的PR率(55%)显著高于高危组(28%)。与NPR患者相比，MPR/PPR患者的1年DFS率显著升高(93% vs 72%，P=0.0086)，其OS也具有显著差异(100% vs 93%，P=0.004)。

　　2.免疫联合免疫

　　纳武利尤单抗已被证明对HNSCC患者具有免疫和治疗作用，2022年ASCO年会上发表的一项研究探索了纳武利尤单抗联合或不联合IDO1抑制剂BMS-986205在既往未经治疗的可切除HNSCC中的疗效。

　　研究结果显示，纳武利尤单抗组4例(36%)患者达到放射学缓解，BMS-986205组13例(43%)患者达到影像学缓解，联合组在第5周时未引起更高的影像学客观缓解(双侧P=0.736)。根据影像学缓解分层的原发病灶的病理缓解结果(pTE)显示BMS-986205治疗pTE获益不显著(P=0.7)，缓解患者中HPV阳性患者显著更多。在接受第2个周期治疗的影像学缓解者中，原发部位的pTE显著较高(P=0.009)，缓解者的中位pTE为71%，而影像学非缓解者的中位pTE为5%。安全性方面，最常见的1级免疫相关不良事件为皮疹和/或瘙痒，治疗相关不良事件(TRAE)为疲劳。2例3级不良事件均在BMS-986205组，两组未见4级不良事件。分别有36%和67%的B组患者发生免疫或治疗相关不良事件，需要特别关注。

　　3.免疫联合化疗

　　特瑞普利单抗联合化疗在鼻咽癌中取得了优异的疗效和良好的安全性，NeoTGP01研究旨在探索特瑞普利单抗联合GP新辅助治疗可切除HNSCC患者的安全性和有效性。

　　共有18例(78.3%)患者完成两个周期新辅助治疗，并接受根治性手术切除，其中3例(16.7%)在原发部位实现完全病理缓解(pCR)，5例(27.8%)实现MPR(其中2例接近pCR)，3例(16.7%)实现PPR，7例(38.8%)为NPR。患者1~4级的TRAE发生率分别为43.5%、34.8%、13.0%和8.7%。最常见的TRAE是食欲下降和厌食(39.1%)，虚弱和疲劳(26.0%)，恶心(26.0%)和呕吐(26.0%)。3/4级TRAE包括中性粒细胞减少、疲劳、高血糖、恶心和呕吐、食欲下降、皮疹和腹泻。未观察到与治疗相关的手术延迟。该试验证实了两个周期新辅助特瑞普利单抗联合GP治疗可切除HNSCC是安全可行的。

　　钟来平教授团队开展了特瑞普利单抗联合TP新辅助治疗局部晚期口腔鳞癌病理疗效的探索性临床试验显示，20例患者中，12例达到了MPR率(60%)，包括5例pCR。

　　卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期可切除HNSCC的单臂、II期临床研究也获得了高缓解率、病理完全缓解率和主要病理缓解率，而且安全性好。

　　30例患者均完成了新辅助治疗，29例出现PR，客观缓解率(ORR)为96.7%，1例患者病情稳定。27位患者顺利进行了手术，R0切除率高达92.6%(25/27)。临床至病理降期率为100%(27/27)。27例患者中有20例实现MPR(74.1%)，其中10例达到pCR(37.0%)。

　　在接受手术治疗的27例患者中，23例接受了计划的辅助放疗，因此被纳入全方案人群。在ITT或全方案人群中，DFS的中位持续时间未达到。ITT组30例患者中有27例存活，全方案组23例患者中有22例存活，无疾病证据。在ITT人群中，12个月的DFS率为95.8%，全方案人群中为94.4%。

　　4.免疫联合靶向

　　阿帕替尼是一种小分子抗血管生成类药物，主要通过抑制VEGFR发挥抗血管生成作用治疗恶性肿瘤，其二线治疗局部复发或转移后一线化疗失败的鼻咽癌疗效好且安全性可控，因此钟来平教授团队开展了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期口腔鳞癌病理疗效的探索性临床试验。

　　从2020年4月至12月，共纳入21例患者，1例退出。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼诱导治疗耐受性良好，未出现3-4级毒性或诱导治疗相关的严重AEs。

　　MPR率为40%(8/20)，包括1例pCR。19例患者评估了PD-L1在组织中表达的联合阳性评分(CPS)，CPS>10的5例患者全部获得MPR，提示PD-L1高表达人群可能更能从新辅助治疗中获益。

　　进一步的探索发现，新辅助治疗后CD8+T细胞减少，CD163+巨噬细胞显著增加;基线原发肿瘤样本二代测序结果显示：non-MPR患者EGFR扩增比例高(2/8),MPR患者无EGFR扩增(0/7)，提示联合抗EGFR单抗新辅助可能带来更好获益。

　　目前头颈鳞癌免疫新辅助治疗的探索如火如荼。其中，KEYNOTE-689正在探讨帕博利珠单抗用于可切除的局部晚期HNSCC新辅助和辅助治疗的疗效及安全性，我们,期待该研究数据的披露。此外，IMSTAR-HN研究将进一步评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗双免联合新辅助和辅助治疗在局部晚期HNSCC中的疗效，期待未来的结果。

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