T-DM1再布霞光，助力HER2+乳腺癌晚期二线治疗规范化

　　ADC药物凭借三位一体的创新机制被誉为“生物导弹”，在乳腺癌精准治疗领域实现了重大突破，并引领了HER2+乳腺癌早期辅助治疗以及晚期二线及后线诊疗模式的变革。T-DM1是首个在中国获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，并在2023年被纳入新版医保目录，将为更多中国HER2+乳腺癌患者带来希望曙光。

　　本期我们邀请到西安国际医学中心医院薛妍教授、新疆维吾尔自治区人民医院柳江教授和贵州医科大学附属肿瘤医院冉立教授，畅谈HER2+乳腺癌晚期二线规范化治疗以及ADC药物T-DM1的真实体验和不良事件管理。

　　ADC时代下，T-DM1照亮HER2+乳腺癌患者晚期二线治疗新前程

　　随着乳腺癌抗HER2领域首个ADC药物T-DM1被纳入新版医保目录，HER2+乳腺癌正在进入ADC时代。请问您如何评价ADC药物在晚期乳腺癌临床治疗中的价值?对于ADC药物未来的表现，您又有怎样的期待与展望?

　　薛妍教授：HER2是诱导乳腺癌发生的关键癌基因，也是乳腺癌里程碑式的治疗靶点。1987年，美国Dennis Slamon教授发表在Science杂志上的文章1发现HER2是独立于肿瘤大小和淋巴结状态的乳腺癌预后影响因子，HER2基因扩增的患者与没有扩增的患者相比，复发风险更高，预后更差，由此奠定了抗HER2治疗的理论基础。1998年，第一个抗HER2单克隆抗体——曲妥珠单抗上市，开启了乳腺癌靶向HER2治疗的序幕。之后20余年间，乳腺癌抗HER2领域不断有新药问世，包括帕妥珠单抗、小分子TKI以及以T-DM1和DS-8201为代表的ADC药物，不仅在HER2+乳腺癌临床中取得了显著的疗效，为患者带来了更长的生存，也让我们看到了晚期HER2+乳腺癌患者更大的康复希望。T-DM1是抗HER2领域首个ADC药物，对于曲妥珠单抗耐药或PIK3CA突变的患者都有显著疗效，可作为HER2+乳腺癌晚期二线治疗优选。2023年，T-DM1被纳入国家医保目录，这意味着HER2+乳腺癌规范化治疗将更加可及，不仅正式开启了国内HER2+乳腺癌ADC治疗的新时代，也弥补了既往医保目录内缺乏HER2+乳腺癌晚期二线治疗药物的短板。

　　从作用机制来说，T-DM1可通过独特内吞作用释放偶联的毒素DM1，从而产生胞内化疗作用，并且不受下游信号通路影响，很大程度上克服曲妥珠单抗的耐药问题。在经典的EMILIA研究2中，T-DM1二线治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了亚洲人群的OS近一年，降低了57.2%的死亡风险。T-DM1目前在全球已经累积有超过20万例的临床使用经验，整体而言安全性良好，不良反应可防可控。作为HER2+乳腺癌晚期二线治疗的优选，同时也是国内医保唯一覆盖的ADC药物，我相信T-DM1会在临床实现更高可及，惠及更多的HER2+晚期乳腺癌患者，同时也助力“健康中国2030”目标的实现。

　　T-DM1的上市与广泛应用推动了HER2+乳腺癌治疗进入ADC时代，目前在临床研究中，第三代ADC药物也已经展露头角。我相信未来ADC药物的发展会越来越好，有很大希望继续刷新目前HER2+乳腺癌患者的生存数据，不断夯实晚期HER2+乳腺癌治疗格局。

　　近年来，得益于抗HER2靶向新药的不断涌现，为乳腺癌患者带来了更多治疗选择，HER2+晚期乳腺癌的生存率得到了极大提升。在关注疗效与安全性的同时，临床医生也越来越重视晚期乳腺癌患者的生活质量，对此请发表您的看法?

　　薛妍教授：随着抗肿瘤治疗手段的快速发展，临床对于晚期乳腺癌的治疗目标已经从过去的尽可能延长患者生存，演变为了延长生存的同时也要维持患者较高的生活质量，实现疗效和生活质量的双赢。这就要求临床医生在制定晚期乳腺癌治疗方案的时候平衡好患者的生存与生活，不仅要关注疗效，还要充分考虑治疗手段给晚期乳腺癌患者生活质量带来的影响。对于晚期乳腺癌患者而言，除了疾病本身症状，与治疗相关的恶心、呕吐，外周神经毒性等可感知的不良反应都可能明显影响患者的生活质量。

　　传统的疗效评价指标如PFS、OS等无法全面反应患者治疗体验,而常见不良事件评价标准(CTCAE)体系在评估患者主观感受方面也存在不足。患者报告结局，即PROs，可反映患者对药物作用的真实主观感受，已经逐渐成为评价抗肿瘤药物临床价值的重要指标之一。健康中国2030战略中也强调要进一步延长肿瘤患者生存，提高生活质量，将“以疾病为中心”的治疗模式转变为“以患者为中心”，在关注治疗效果的同时也要兼顾患者的生活质量。因此国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)也颁布了《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则》，鼓励临床工作者收集PROs数据，这也是我国首个针对PROs应用的相关指导原则，在国内PROs发展史中具有重要的里程碑意义。《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版)》率先将PROs作为患者管理的重要评价标准之一。近期，首个中国自主研发的《NCC-BC-A(中国晚期乳腺癌PROs量表)》也已经正式发布，为乳腺癌临床医生制定治疗策略提供了更全面也更符合我国国情的PROs依据。

　　医保覆盖下——T-DM1临床规范应用与患者受益获得双保障

　　随着新型抗HER2药物的不断涌现，HER2+晚期乳腺癌的二线治疗选择愈加丰富。请您谈谈在HER2+晚期乳腺癌治疗中常用的二线治疗药物都有哪些，并分享这些药物在实际临床中的应用体验?

　　柳江教授：乳腺癌已经超越肺癌成为世界第一大恶性肿瘤，全球每年发病人数超过226万，HER2+乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%，患者数量相当庞大。对于HER2+乳腺癌的晚期治疗来说，一线使用标准的曲帕双靶治疗后，部分患者会发生耐药，从而导致疾病进展。而相比于一线治疗，HER2+乳腺癌晚期二线治疗模式更趋于多样化，患者拥有一定的选择余地，主要治疗方案包括小分子TKI联合化疗以及ADC类药物等。

　　T-DM1在EMILIA研究2中对于HER2+乳腺癌晚期二线患者展现出了亮眼的疗效，打开了晚期HER2+乳腺癌ADC治疗的先河，同时也是我国首个被医保覆盖的用于HER2+乳腺癌治疗的ADC药物。在进入医保前，很多患者无法承担T-DM1的经济费用，而随着新版医保目录的落地执行，T-DM1的经济性与可及性都大幅度提高，可以更大范围地惠及中国HER2+乳腺癌患者。在既往的临床实践中，我们对于T-DM1的应用也积累了一些经验，总体来说，T-DM1在临床中的表现，不管是疗效，还是安全性都非常的不错。

　　随着T-DM1进入新版医保目录，相信其在HER2+晚期乳腺癌临床中的应用会越来越多，请您谈谈临床医生应该如何规范应用T-DM1?

　　柳江教授：一个好的治疗手段也要得到合理规范的应用才能在临床发挥最大的价值。国家卫健委对于临床规范化用药管理也提出了较高的要求，特别强调临床医生要遵照诊疗指南来进行抗肿瘤药物的应用。而适应证是合理应用药物的基础，因为再好的药物也不能滥用，但除了滥用，该用的时候不用，也是不合理用药。就T-DM1来说，它的适应证一个是抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者的术后强化辅助治疗，还有一个就是晚期HER2+乳腺癌二线治疗，这是T-DM1在临床合理应用的基础。除了对症下药，临床医生在应用T-DM1时也要严密监测患者不良反应的发生状况。就安全性来说，无论是血液毒性，还是肝肾功能毒性，T-DM1的不良反应发生率均较低，常见的不良反应主要是血小板减少，但普遍比较轻微，基本可以很快恢复，大于3级以上血小板减少的发生率是5.7%。关于血小板减少的处理，临床上也已经出台了标准的管理指南，医生通过调整剂量、应用血小板生成素(TPO)等药物基本可以实现较好的控制。所以总体来说，T-DM1是相对比较安全的一种治疗选择。

　　T-DM1药物可及性的大幅度提高，不仅为更多患者接受T-DM1规范治疗提供了条件，也为临床医生合理选择T-DM1增加了信心。但对于基层青年医生来说，可能对T-DM1还缺乏一定的应用经验。目前新疆地区正在推行县域医院肿瘤规范化诊治能力提升建设，作为国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会的委员之一，我也希望能通过相关的培训，比如临床研究与指南解读、病例分享、线上查房以及MDT讨论等形式，来帮助基层青年医生提升专业素养，锻炼诊疗能力，从而促进基层乳腺癌诊疗规范化水平。我认为这样面对面的培训交流对于提升基层诊疗水平是行之有效的，也是非常有意义的。

　　科学管理，助T-DM1在晚期HER2+乳腺癌二线治疗中实现增效减毒

　　近年来，ADC药物一度成为HER2+乳腺癌临床研究的焦点，在晚期HER2+乳腺癌治疗中占据了重要地位。请您从作用机制和临床应用角度，谈谈ADC药物的AE特点以及在晚期HER2+乳腺癌治疗中的安全性表现?

　　冉立教授：ADC药物确实是近两年来我们乳腺癌治疗当中的明星药物，作为抗肿瘤药物中的新起之秀，目前也在不断更新迭代，其中T-DM1是最早实现临床可及的，但治疗花费较高。随着T-DM1被纳入医保，ADC药物将会有更广泛的临床应用。

　　ADC药物在乳腺癌治疗中的重要地位与其具有的三重抗肿瘤作用机理是分不开的。众所周知，抗HER2靶点药物曲妥珠单抗的问世，引领HER2+乳腺癌进入了靶向治疗时代。而ADC时代中，在靶向药物的基础上连接了一个小分子细胞毒性药物，就形成了所谓的“生物导弹”——在单抗药物作为载体的情况下，可以精确将强效的化疗药物运输到目标细胞中。同时，化疗药物进入到肿瘤细胞后，还会产生抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应，加强对肿瘤的打击。

　　由于ADC药物的靶向作用，使得化疗药物能更加精准地到达肿瘤细胞，减少对于未携带靶向标志的正常细胞的打击，从机制上保证了毒副反应和不良反应的减少。在临床应用中，一项荟萃分析表示ADC药物和毒副反应发生率远低于常规化疗，也低于简单的靶向药加化疗的联合使用3,4。而T-DM1使用中大于3级以上血小板减少的发生率仅为5.7%。关于血小板减少的处理，临床上也已经出台了标准的管理指南，医生通过调整剂量、应用血小板生成素(TPO)等药物基本可以实现较好的控制。因此ADC药物，尤其是T-DM1的临床上不良反应发生率较低，且可防可控。

　　在不良反应的种类方面，早在化疗的时代，临床上就发现不同的化疗药物由于作用机理不同，化疗毒副反应也是不尽相同的。在ADC药物中也是如此，不同的ADC药物虽然从机理上都靶向单抗作为载体运输细胞毒性药物，但是因为各类ADC药物中靶向单抗种类不同，或者携带化疗药物不同，所以产生的毒副反应是不一样的。因此在临床当中，除了关注共性的不良反应(如消化道反应、骨髓反应)，针对不同的ADC药物要关注其特殊的不良反应。比如T-DM1可能会出现血小板减少，其他ADC药物会出现间质性肺炎、心肌损害和肝毒性等。

　　T-DM1已经被纳入新版医保目录，未来ADC药物将在晚期HER2+乳腺癌患者中实现更高可及。请您结合既往临床用药实践，分享在晚期HER2+乳腺癌治疗中ADC药物相关AE管理经验及建议?

　　冉立教授：ADC药物在临床应用中要针对不同的临床试验给予特定的患者，比如T-DM1是针对晚期HER2+乳腺癌二线治疗的患者，这类患者在前期接受过更多的化疗或其他治疗，身体耐受情况相对较差，但从临床经验来说，使用T-DM1治疗的不良反应整体是可控的。

　　在应用ADC药物的过程当中，提出“管理”的概念是很有帮助的。患者管理的重要环节是进行预判，即根据患者既往应用的药物情况来评估骨髓功能、心功能和肝功能等，判断其在用药过程中是否会出现不良反应，以及不良反应的发生程度。如果使用的是T-DM1，重点要对患者血象，骨髓功能耐受性给予评价。同时考虑到ADC药物引起的血小板下降，具有随着用药时间逐渐趋于平缓，不会造成骨髓耗竭的特点，也会告知患者用药后会发生血小板下降的可能性，以及后续临床进行监测与不良反应处理的流程方法。临床对于血小板减少的控制和处理，经验是比较丰富的，可以灵活根据血小板下降的程度进行减量或停药等处理。ADC药物还需要注意的一个不良反应是间质性肺炎，虽然发生率较低，但致死率较高，所以对于早发间质性肺炎的管理要格外关注，提醒患者做到及时评估与反馈，一旦发生要给予相应的激素治疗。

　　T-DM1本身是一个能明显改善晚期HER2+乳腺癌患者获益的ADC药物，所以临床上更应该对AE进行良好的管理，针对不同的毒性分级进行不同的治疗，平衡疗效与安全性，才可能改善患者生存质量，在临床上更广泛地惠及患者。

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