中国特色肿瘤研究之路道阻且长，多方合作共促进步

　　近年来，我国恶性肿瘤的发病率不断攀升，已成为威胁人民健康的主要公共卫生问题之一。在过去的10余年里，肿瘤治疗方案不断推陈出新，其中免疫治疗更是获得了革命性的突破，成为了癌症治疗的“第五大支柱”，为广大肿瘤患者带来新生希望。

　　为实现健康中国2030制定的“恶性肿瘤5年生存率提高15%”的宏伟目标，政府、企业、医生等应多方协同合作，共同推动创新临床研究发展，努力探索出一条具有中国特色的肿瘤研究之路。特此，借助2023年2月18日第四届“大默无限”肿瘤高峰论坛周举办契机，特邀南京金陵医院秦叔逵教授探讨肿瘤研究发展历程，分享肿瘤学研究的成就和经验。

　　原发性肝癌(以下简称肝癌)是临床常见高发的恶性肿瘤。中国肝癌的发生率和死亡率均超过全球一半。同时中国肝癌与欧美国家肝癌相比具有高度异质性，其病因、流行病学特征、分子生物学行为、临床分期、治疗策略及预后显著不同。比如，在欧美国家，不可手术切除、不可接受局部治疗或局部治疗后复发进展的晚期肝癌患者的中位自然生存期为9个月，而在中国，该部分患者的生存期仅为3-4个月。对此，秦叔逵教授表示，中国肝癌具有高度异质性，临床特点明显不同，因此我们在诊断、治疗和研究上不可生搬硬套欧美的经验，必须开辟一条自己的道路。

　　中国一直高度重视肝癌的防治，早前吴孟超、汤钊猷院士等老一辈专家奠定了坚实的基础，特别是在江苏启东肝癌高发地区开展的流行病调查和防治的研究为临床工作者树立了良好的榜样。在老一辈专家的指导下，中国肝癌的诊疗已走在世界前列。尤其是在外科领域，以樊嘉院士团队、董家鸿院士团队和沈锋教授等为代表的肝外科领域专家在手术技术上日臻完善。近年来，他们已不局限于外科工作，同时积极参与和主导一些临床研究，为肝癌诊疗作出了巨大贡献。此外，在滕皋军院士及陈敏山教授等专家的带领下，我国肝动脉介入治疗以及消融治疗等局部治疗水平也跃居世界前列。

　　纵观肝癌研究发展史，15年前，晚期肝癌可谓无药可治，患者生存期很短，数以天计。2007年，以索拉非尼为代表的分子靶向药物的问世使得肝癌的治疗发生了翻天覆地的变化，尽管索拉非尼的生存获益有限，但肝癌的治疗自此进入靶向治疗新时代。同期，随着EACH国际3期临床研究的成功，含奥沙利铂的系统化疗也成为肝癌的重要治疗选择。但是此后十年间，晚期肝癌系统治疗停滞不前，直至2017年才大为改观。近五年来，肝癌治疗已取得长足的进步，含奥沙利铂的系统化疗、以抗血管生成治疗为主的分子靶向治疗、以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗及CTLA-4单抗为代表的免疫治疗和免疫联合治疗在肝癌系统治疗中占据了重要地位。

　　目前，我国已批准了14种药物或方案用于晚期肝细胞癌的一线或二线治疗，肿瘤内科、肝胆外科和放射介入科等多学科专家精诚团结，积极开展相关临床研究。以南京金陵医院肿瘤中心为例，上述获批的14种药物中，就牵头组织了8种药物的临床研究，且取得了成功。对此，秦叔逵教授提出，这些临床研究具有重大意义，一方面研究紧密结合中国国情和患者病情特点;另一方面，在老一辈专家的指导下，广大研究者边干边学，获益匪浅，研究水平不断提高。以帕博利珠单抗为例，基于单臂、小样本的KEYNOTE-224研究，2017年美国FDA附条件批准帕博利珠单抗用于肝癌的二线治疗。此后，申办方默沙东公司在全球开展了两项确证性3期临床研究。其中一项研究中，尽管帕博利珠单抗组显示出一定的生存获益趋势，但是由于研究设计等问题，该研究并没有获得预期结果而宣告失败。然而，在同期开展的以亚太(特别是中国)人群为主的另一项KEYNOTE-394研究却获得了成功，该研究入组了453例患者，结果显示，帕博利珠单抗组的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及客观缓解率(ORR)均显著优于对照组。值得强调的是，KEYNOTE-394研究并非简单地雷同于KEYNOTE-240研究，而是在凝结一众中国专家的智慧进行了优化改良。秦叔逵教授指出，这两项研究的差异提示，我国肝癌的临床水平进步显著，国外研究的成败并不预示中国研究也会有同样的结果。

　　现如今，针对肝癌治疗的探索已逐步从晚期前移至辅助和新辅助治疗阶段。不久前，由秦叔逵教授和新加坡Chow教授牵头主导的IMbrave050辅助治疗研究已宣告成功，将在不久的国际会议上公布详细数据。此外，樊嘉院士、秦叔逵教授和周俭教授等还牵头组织了多项其他的辅助与新辅助治疗的相关研究，正在顺利进行。秦叔逵教授认为，免疫治疗已成为肝癌的主要治疗手段，以免疫治疗为主的联合治疗将贯穿于肝癌的全程。除治疗前移外，提高肝癌患者治疗效果一直是重要的研究方向。目前肝癌一线治疗的最佳ORR约25%，中位OS约22-24个月。虽然较以往已显著提升，但是相较于肺癌和乳腺癌，仍然差强人意。比如，我国乳腺癌患者5年OS率高达93%，而肝癌患者仅为12.1%。此外，我国大部分患者确诊时已为中晚期，手术机会有限，而手术是肝癌患者获得长期生存的重要治疗手段，因此，通过转化治疗将不可手术切除患者转化为可手术切除的患者也是当前研究的热点。需要指出的是，肝癌患者同时存在两种性质不同的疾病，即基础肝病与肝癌，互相影响，恶性循环。部分肝癌患者可能因基础肝病恶化而发生病情恶化或死亡。因此，针对的肝癌系统治疗需涵盖患者的基础肝病。肿瘤专家应向肝病学专家学习，与肝病专家一起控制肝炎、肝硬化、肝功能异常和防治相关并发症。总体而言，今天针对肝癌的治疗手段日新月异、层出不穷，可以说肝癌已经摘掉“癌中之王”的帽子，但其治疗效果仍不及肺癌、乳腺癌等其他常见肿瘤，因此肝癌工作者需要继续努力学习提高，不断缩小差距。

　　尽管近年来肝癌治疗进展明显，但在临床上仍然存在巨大的未满足需求。首先，在预防方面，病毒性肝炎是导致肝癌的重要原因，如何防止病毒性肝炎的发生和传染尤为重要，因此呼吁广大群众积极接种乙肝疫苗、避免食用霉变食物以及戒酒。其次，在诊断方面，日趋提倡多学科协作模式(MDT)。如何建立完善的肝癌MDT团队以及肝癌患者的规范化诊疗是目前面临的挑战之一。国家卫健委和中国临床肿瘤学会(CSCO)等已制定出台了多部临床指南和专家共识，旨在进行相关指导。第三，在治疗方面，目前晚期肝癌系统治疗的疗效已发展至瓶颈阶段。秦叔逵教授表示，以抗血管生成药物和免疫药物为主的靶向治疗仍缺乏生物标志物，无法预先筛选合适的患者，仍然属于“撒大网式”的盲目治疗手段。特别期待基础和临床研究的突破，以进一步提高选择性以延长患者生存，研究中需要加强多学科专家学者的相互合作。秦叔逵教授表示，相信在这一挑战与机遇并存的时代，通过基础研究者和临床工作者的协同努力，未来肝癌诊疗和研究水平必将会大幅提高。

　　建设“健康中国“、提高肿瘤防治水平需要全社会的共同参与。从经济角度上讲，医疗和制药行业要适当分家，以避免利益冲突。但在疾病诊疗和临床研究上，企业起着至关重要的作用，可以提供重要的武器弹药。临床医师在诊疗和研究时，也需要与企业的研发团队紧密合作，互相支持。

　　秦叔逵教授指出，在以患者人群为主的临床研究方案的制定和实施过程中，特别需要听取临床专家学者的意见。多项肝癌大型临床研究接踵失败的原因，除了药品本身外，更多的是临床研究的设计、执行、质量控制以及总结上出现了问题。以KEYNOTE-394研究为例，最初的想法是欧美专家与中国专家共同牵头开展一项全球性确证研究，考虑到欧美国家与中国肝癌特征的差距较大，中国专家建议分别开展两项临床研究，即分开东、西方人群;同时，要对研究终点、样本量、统计方法、抗病毒治疗以及中期分析等一系列重大问题进行了优化调整。比如，针对西方人群的KEYNOTE-240研究是PFS和OS的双主要终点，而中国专家考虑到肝癌的PFS与OS匹配性差，仅当HR<0.6时，PFS与OS才紧密相关，所以KEYNOTE-394研究改设为单主要终点，且将HR值调整到<0.72。秦叔逵教授强调，最终研究结果表明，中国专家的考量是非常正确的。同时，这也提示着申办方研发团队与临床医师互相沟通交流的重要性，双方共同合力方可取得成功。近年来，我国医、药合作已取得许多进步，以默沙东为代表的药企就非常重视学术交流。相信随着医药双方的共同努力，未来我国肿瘤诊疗和研究水平将获得进一步的提高。

　　具有中国特色的肝癌诊疗研究已经走在全球的前列，一代又一代的中国专家学者始终秉承“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”的精神，刻苦努力、奋勇前进，贡献巨大。相信随着基础研究和转化研究的深入，临床研究者与药企研发团队的合力探索，锐意进取，肝癌的诊疗效果必将不断提高，可以期待有朝一日达到彻底攻克。

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