琥珀酸莫博赛替尼胶囊，冲破20年研发困境，中国获批上市!

　　EGFR 20号外显子插入(EGFR ex20ins)突变发生率约占中国所有非小细胞肺癌(NSCLC)的2.3%，是EGFR第三大突变。然而，与EGFR常见突变相比，该突变患者的治疗效果并不理想，并且这种困境持续了近20年。2023年1月10日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊(以下简称“莫博赛替尼”)在国内获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。特邀浙江大学医学院附属第一医院、莫博赛替尼临床试验的主要研究者之一周建英教授围绕EGFR ex20ins领域的治疗现状及前景进行分享。

　　周建英教授介绍，EGFR ex20ins突变领域的现有治疗手段疗效有限，患者预后较差，治疗缓解率低，疾病进展快，生存时间短。与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后更差，1年无进展生存(PFS)率仅为13%，5年总生存(OS)率仅为8%。真实世界研究显示，铂类为基础的化疗是EGFR ex20ins NSCLC患者最常使用的治疗方式。对于铂类经治之后使用任何治疗方案的EGFR ex20ins患者，ORR仅14.0%，PFS仅为3.3个月，OS为11.5个月。对于铂类经治的二线及后线的EGFR ex20ins患者，靶向和免疫治疗的疗效更加有限，PFS仅为2-3个月。临床医生20年来一直翘首期盼突破性的靶向治疗方案，既可以延长患者生存期，使患者在疗效方面获益，又可以使患者获得良好的安全性。

　　面对如此治疗困境的EGFR ex20ins领域，靶向药物研发百舸争流却也挑战巨大，其一，EGFR ex20ins突变形成空间位阻，导致药物结合口袋缩小，使得当前EGFR TKI结合受阻;其二，EGFR ex20ins构象同野生型EGFR结构高度相似，结构上的相似性可能导致药物对正常组织产生毒性8，使得研发精准选择EGFR ex20ins的靶向药物具有挑战性。

　　莫博赛替尼：冲破20年研发困境，中国获批

　　莫博赛替尼以其创新独特的异丙酯结构，对EGFR ex20ins突变能够高度亲和、强效抑制、精准选择，而成为中国首个且唯一*获批针对EGFR ex20ins突变的口服TKI，并且获得国内外指南一致推荐。截止2023年1月10日

　　莫博赛替尼的获批是基于I/II期研究，全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者114例，主要终点为ORR(根据独立评审委员会评估)，次要终点包括ORR(根据研究者评估)、缓解持续时间(DoR)、PFS、OS、安全性。

　　周建英教授介绍到，经铂类治疗患者 PPP(Platinum-Pretreated Patients)队列具有以下特点：

　　首先，莫博赛替尼的临床研究样本量大。全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例。

　　其次，入组患者往往为多线经治。59%为重度经治患者，试验结果更符合临床实践。从研究数据来看，莫博赛替尼改善铂类经治患者的中位PFS，长达7.3个月;莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位OS长达20.2个月;独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为28%，研究者(INV)评估的ORR为35%，中位缓解持续时间(DoR)长达15.8个月;疾病控制率(DCR)高达78%，84%患者实现缩瘤。

　　此外，周建英教授还强调，莫博赛替尼的证据成熟。PPP队列的数据于2021年10月首次发表在JAMA Oncology，随访时间长达25.8个月，数据成熟度高;并且，已发表多项真实世界临床研究证实，?莫博赛替尼的长期生存获益和临床研究数据保持一致。其中，一项使用来自莫博赛替尼PPP队列研究和真实世界研究中的数据，间接比较了莫博赛替尼和其他治疗手段的疗效;其中莫博赛替尼组114例，真实世界治疗组纳入43例，所有患者此前均接受过含铂化疗;真实世界治疗方案包括EGFR TKI、单药化疗、免疫治疗、双药化疗、化疗+免疫;结果显示，莫博赛替尼可显著降低疾病进展风险72%，显著降低死亡风险高达52%。期待未来更多真实世界研究数据的发布。

　　作为莫博赛替尼临床试验的研究者之一，周建英教授分享了参与该临床试验的一些体会和看法：“对于EGFR ex20ins突变NSCLC患者，中位OS超过20个月非常不易。莫博赛替尼给EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来了好的临床疗效，特别是PPP队列中59%的患者为重度经治患者。另外，对于晚期EGFR ex20ins突变NSCLC患者，在寻求疗效与长期生存的过程中，安全性也非常重要。在参与此项临床研究的患者中，虽然有部分患者存在消化道症状以及皮肤相关不良反应，如腹泻、皮疹等，但这些不良事件在经过临床处理后，通常可以获得很好的控制。”

　　EGFR ex20ins NSCLC治疗前景可待，未来可期

　　周建英教授表示，随着莫博赛替尼的获批上市，将会惠及更多的中国患者。目前，针对EGFR ex20ins突变诊疗仍有一些关键问题值得注意。首先就是针对患者的精准检测。只有精准的检测，才能发现相应的靶点，进而采取针对性的治疗手段。临床实践中，NGS大panel更有助于发现EGFR ex20ins突变，期待NGS未来可以广泛地应用于临床，从而发现更多驱动基因突变患者。其次，“经济学”已成为指导临床治疗决策和合理用药的重要方面之一。无论患者还是临床医生，都希望创新药物上市后，能够具有药物经济学成本效益，使更多患者能够“用得起”这些药物。另外，EGFR ex20ins 复杂的耐药机制，也是未来研发、临床都需要进一步探索的方向。

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