肺癌领域泛癌种标志物的现状与发展

　　2023年3月4日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组主办，广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院&广东省人民医院、广东省肺癌研究所、广东省医学会肺部肿瘤学分会承办的“第20届中国肺癌高峰论坛”在广州隆重召开。会议期间，特邀湖南省肿瘤医院胸部内二科主任邬麟教授分享了泛癌种生物标志物检测的现状及在肺癌领域的应用与发展。

　　早在2017年，FDA即批准了首个基于生物标志物的、“不限癌种”的帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。后续，也有药物获批基于生物标志物而不限癌种的适应证。正如本届肺癌高峰论坛上的热点讨论话题，请您分享下，目前跨癌种泛基因组标志物检测的现状如何，目前面临的问题有哪些?

　　邬麟教授：自从2017年FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H泛癌种的适应证之后，近年来，研究者在肺癌领域也进行了一些有效的探索。实际上，目前泛癌种的检测，可能需要满足两个条件：第一，生物标志物在不同癌种中都有表达。第二，检测到基因或蛋白表达之后，接受治疗的所有癌种使用同一种治疗时，疗效明确或者趋于接近。例如，BRAF突变，对应靶向治疗在肠癌中有效率较低，而在黑色素瘤疗效较高，类似的生物标志物作为泛癌种标志物就会有一些问题。

　　邬麟教授认为最成功的泛癌种标志物是NTRK融合，NTRK融合泛癌种标志物在成人和儿童患者中都获得了批准，拉罗替尼或恩曲替尼在NTRK融合成人或儿童实体瘤患者中都有较好的疗效。NTRK融合阳性真正意义上体现出了泛癌种标志物检测的意义。未来，在泛癌种生物标志物研究领域，不同癌种需要相互借鉴，例如在乳腺癌中发现某靶点有效时，需要在其他癌种中也进行相应的探索，并通过“篮子试验”积累更多的证据，同一靶点使用同一靶向疗法，如果能达到预想的疗效，未来将是很好的泛癌种生物标志物。

　　肺癌领域有较多针对已有靶点的靶向疗法可用。在肺癌领域，跨癌种泛基因组标志物检测的地位如何?

　　邬麟教授：在肺癌治疗领域，上述提到的NTRK融合患者的治疗已获批准，NTRK融合在肺癌中约占比1%，可使用对应的靶向疗法。再如RET融合靶向疗法(普拉提尼和塞普替尼)主要用于肺癌(占比1%-2%)、甲状腺乳头状癌(占比10%-20%)等癌种。第一，相对而言，在肺癌中，目前应用较多的是在肺癌中的疗效已得到了充分证明、有充分研究证据的靶向疗法。第二，前面提到的MSI-H，其实在肺癌中MSI-H非常罕见，约占比0.5%。作为泛癌种标志物，MSI-H在肠癌(15%-20%)和子宫内膜癌(25%-31% )中发生率相对较高。在这种情况下，肺癌患者一般不会去做常规检测。因此，未来在肺癌领域，泛癌种生物标志物的发展取决于两个先决条件：一，需要在肺癌中表达且靶向疗法有效性得到验证。二，除了肺癌以外，在其他癌种中也表现出不依赖于组织的疗效。这样的泛癌种生物标志物才能在肺癌中得到推广。

　　2022年底，FDA发布《不限癌种药物开发指南》，指南中提到了组织不确定性(tissue agnostic)肿瘤药物是针对多个癌种中出现的特定生物标志物的药物。“不限癌种针对特定生物标志物”的药物临床研究可能会出现不同于传统临床研究的问题，请您分享下，“组织不确定性”已有临床研究数据是否能直接用于肺癌的临床实践，或如何用于肺癌的临床研究?

　　邬麟教授：“tissue agnostic”是指特定靶点的检测不依赖于组织，例如该靶点可在肺、肠、胃等组织以及在其他癌种中有表达，而且通过“篮子试验”——不同癌种中有相同靶点的患者纳入同一研究，并验证了对应靶向疗法的疗效。基于此，药物监管部门才能批准“tissue agnostic”的药物适应证，药物监管部门批准“tissue agnostic”的初衷是可以外推至其他癌种。但是在临床实践中，如果临床试验时没有纳入某癌种，临床使用时临床医生可能会有所顾忌。真实世界中是否存在着对应靶向疗法对最初临床研究未纳入癌种无效的情况，也值得探索。因此，我们更支持，在真实世界中进一步收集病例数据、积累病例并验证相关靶向疗法的有效性。

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