朱正飞教授：精准医学时代之下少见靶点的检测与LDT的现状与发展

　　2023年3月4日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组主办，广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院&广东省人民医院、广东省肺癌研究所、广东省医学会肺部肿瘤学分会承办的“第20届中国肺癌高峰论坛”在广州隆重召开。会议期间，特邀复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任朱正飞教授分享了第二代测序技术在少见靶点的应用优势以及实验室自建检测方法目前的现状与挑战。

　　随着肺癌靶向和免疫治疗的飞速发展，“更精准”的治疗成为迫切要解决的问题，随着而来的精准检测也成为目前临床面临的挑战之一。请您谈下精准医学的检测，以及第二代测序技术(NGS)检测少见靶点的优势?

　　朱正飞教授：精准医学的概念是美国前总统奥巴马在2015年一次国会上提出的。“精准”是要基于肿瘤患者的总体情况和个性化的分子特征，从而更精准地诊断和治疗。要做到精准的治疗，毫无疑问精准的检测非常重要。朱正飞教授将诊断肿瘤形象地比喻为“抓坏人”，需要给肿瘤患者定性，首先要鉴别肿瘤的恶性程度/是否恶性、组织学类型，最重要的是要判断肿瘤的分子学特征，例如驱动基因突变或其他伴随基因突变，从而决策患者更加“精准”的治疗。

　　对于少见靶点，第一，其发生率相对较低。第二，我们发现，肿瘤中有较多的少见靶点，例如肺癌与其他肿瘤共有的：BRAF/NTRK等，或者肺癌中独有的：ALK/ROS1等。因此少见靶点发生率低但分布较广泛，需要通过范围相对较广的检测手段，以覆盖更多的基因变异。第三，使用大panel基因检测例如NGS，能同时发现一些非驱动基因突变，有可能会影响患者治疗的预后，例如TP53/Rb基因突变，这些抑癌基因失活可能对预后有一定影响，治疗上可能面临更大的困难。第四，通过基因检测，临床医生可以比较全面地了解肿瘤患者的特征，例如了解TMB水平的高低——可能与免疫治疗疗效有一定相关性，通过多基因的检测，也能了解到微卫星不稳定性的情况，可能帮助临床医生确定免疫治疗疗效，从而助力治疗决策、解释患者病情，以及为预后或后续治疗提供更多信息。

　　前不久，根据《广州市战略性新兴产业发展“十四五”规划》建议，在医学检验领域，提出积极支持实验室自建检测方法(LDT)试点，鼓励开发“整合式”平台技术。在这种大趋势下，在未来，LDT能解决“精准检测”领域的临床上面临的哪些问题?以及实现LDT规范化面临的问题?

　　朱正飞教授：实际上，大概在20世纪70年代在美国就建立了LDT这种模式。在中国，随着我们对于肿瘤分子生物学以及罕见靶点突变认识的不断加深，IVD领域产品批准速度跟不上目前的发展需求，所以需要LDT进行较好的补充，在中国的各个省份，LDT的推动和落地情况有差异，与各省的政策有较大相关。朱正飞教授认为，这种技术涉及到患者的治疗，“以患者为中心”毫无疑问非常重要，从政策层面出台一定的法规来限制或准入，对于质控水平的提高，以及生物信息和软件分析水平的规范化都有重要作用。LDT在运行过程中，关于样本的提取、处理和检测、试剂研发、获批软件等内容其实已经获得国家获批，相关内容整合到一起也需要有准入标准和条件才能使LDT正常运行。对于LDT的规范化，需要将其作为临床研究之前的注册实验室进行更好地开发，后续平台的能力、质量和作为检测手段才能更好地发挥作用。

　　朱正飞教授指出，LDT最终将与患者的临床结局相关，通过此类检测手段和后续相应的治疗，最终能大幅度提高患者生存才更有意义。目前LDT的现状在不同省份的各家医院都有一些尝试，现在主流的方式是通过第三方检测平台在医院落地和建设而来。这种方式有利弊：第一，第三方检测平台本身相对成熟，在医院落地之后，本身是帮助医院建立LDT的平台。第二，通过第三方平台将各家医院经脱敏处理之后的患者数据整合，可为临床和研究提供更多服务。第三，弊端是，作为第三方可能商业化因素会考虑更多一些，而这可能会导致一些价格或其他社会性问题。

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