腹膜转移癌拥有光明的未来

　　所谓腹膜转移 (PM)，是指原发灶癌细胞经血行、淋巴或腹膜直接种植生长所致的癌症转移形式，是恶性肿瘤三大转移途径之一，也是临床治疗的难点。PM 是阑尾癌、卵巢癌和腹膜间皮瘤等原发性肿瘤转移的主要模式，其次为胃肠道肿瘤，而 PM 在软组织肉瘤、乳腺癌、皮肤癌和肺部原发性肿瘤患者中并不常见。

　　法国多中心前瞻性研究EVOCAPE 1报告了胃肠道原发性肿瘤中未经治疗的 PM 患者预后不良，125例胃癌PM患者中位生存期(OS)仅为3.1月。EVOCAPE数据表明，大多数未经治疗的 PM 患者会因为疾病进展而迅速出现症状，最常见的症状包括肠梗阻、腹水、肿瘤相关疼痛和营养不良。最终，无法控制/缓解症状是患者死亡的直接原因。细胞减灭术(CRS)、腹腔化疗(IPEC)、腹腔热灌注化疗(HIPEC)等技术的发展让更多PM患者的生存期得以延长。制定合理有效的多学科综合治疗方案，有助于改善PM患者的预后。

　　阑尾癌腹膜转移

　　阑尾肿瘤在所有胃肠道恶性肿瘤中占比<1%，但≥20%的阑尾癌会发生转移，几乎完全发生在腹膜腔内。阑尾肿瘤腹膜转移分为为低级别腹膜粘液癌(LGMCP)、高级别腹膜粘液癌(HGMCP)、HGMCP伴印戒细胞(HGMCP-S)、HGMCP伴腺癌/杯状细胞腺癌(HGMCP-A)和非粘液性腺癌。单纯全身化疗疗效不佳，部分原因是血浆-腹膜屏障阻碍了化疗药物渗透到腹膜腔中。

　　LGMCP通常被认为具有惰性生物学行为，并且对全身化疗很少有反应，甚至没有反应。因此，这类患者应该进行CRS和HIPEC。研究显示，LGMCP接受完全的CRS/HIPEC后患者的10年生存率为50%–60%。仅接受CRS的患者腹膜复发率为88%–97%，而接受CRS/HIPEC的患者腹膜复发率显著降低，为26%–45%。

　　与LGMCP相比，HGMCP对全身化疗有反应，CRS/HIPEC联合最佳化疗的多模式治疗是主流方案。研究显示，在优化CRS/HIPEC后，HGMCP患者的5年生存率为40%-60%。目前，HGMCP-S和HGMCP-A亚型的治疗与HGMCP的治疗相似，在CRS/HIPEC之前根据共识指南常规使用诊断性腹腔镜来评估可切除性。尽管通过CRS/HIPEC治疗，HGMCP-S和HGMCP-A患者的生存率提高了两倍以上，但长期控制这些亚型的腹膜转移更具挑战性。

　　结直肠癌腹膜转移

　　结直肠癌作为一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。远隔脏器转移是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因之一，伴有远处转移的结直肠癌患者中腹膜是最常见的转移部位之一。约有17%的转移性结直肠癌有腹膜播散，4%~19%的患者在根治术后随访期发生腹膜转移，2%的患者腹膜播散是唯一的转移方式。相比于没有腹膜播散的患者，存在腹膜播散者往往预后较差，腹膜转移患者确诊后的中位OS仅为6~9个月，腹膜转移程度越高，生存期越短。近30年来，大量数据表明，早期介入CRS/HIPEC与最佳全身治疗相结合可能是结直肠癌腹膜转移患者最有效的策略。

　　荷兰一项Ⅲ期RCT研究通过对比CRS+HIPEC与以氟尿嘧啶化疗为主的系统治疗，评估CRS+HIPEC的生存获益，结果显示CRS/HIPEC组的中位OS为22.2个月，对照组为12.6个月(P=0.032)，此研究在CRS+HIPEC治疗结肠癌腹膜转移领域具有里程碑意义。

　　为了阐明在完全性CRS后HIPEC是否进一步增加疗效，法国的PRODIGE7研究比较了CRS+HIPEC+全身化疗与CRS+全身化疗的疗效，结果在2018年ACSO上报道。中位随访64个月时，研究未达成主要研究终点，非HIPEC组与HIPEC组的中位OS分别为41.2个月和41.7个月，差异无统计学意义(P=0.995);两组患者无复发生存期(RFS)分别为中位11.1个月和13.1个月，差异无统计学意义。尽管该研究存在一定的争议，但患者接受CRS后的中位OS梁军均超过了41个月，明显优于既往其他治疗方式，充分证明完全的CRS是改善结直肠癌腹膜转移患者预后的最重要因素。

　　结直肠癌发生PM的高危因素包括：右侧结肠癌、T4或N2、穿孔、切缘阳性和黏液腺癌或印戒细胞癌等。目前已有多个中心开展了前瞻性研究，对有高危腹膜复发的CRC患者行术中预防性HIPEC，以探索HIPEC预防CRC腹膜转移的安全性和有效性。COLOPEC研究探讨了HIPEC在腹膜转移高危结肠癌患者术后辅助治疗中的应用，2019年ASCO-GI上发表的结果显示：对于T4或穿孔结肠癌患者，随访23个月后观察到21%患者发生了腹膜转移，但采用奥沙利铂的辅助HIPEC不能预防18月后的腹膜转移，因此预防性HIPEC的价值仍需要进一步RCT研究证实。

　　CRS联合HIPEC是目前结直肠PM患者多学科治疗方式之一，虽然CRS联合HIPEC越来越多地被接受为选择的CRC腹膜转移患者的推荐治疗，且已被纳入中国和国际的指南规范和共识，但仍需要随机对照试验阐明该模式的具体实施方案和患者选择的标准。同时预防性HIPEC也需要更多的随机对照试验来评估其价值。

　　卵巢癌腹膜转移

　　卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，75%的患者就诊时已处于晚期，肿瘤累及腹膜或发生远处转移，五年生存率不足20%。CRS辅以铂类加紫杉烷类为主的全身化疗是卵巢癌的标准治疗模式，完全CRS联合铂/紫杉烷化疗将晚期疾病(III/IV期)患者的生存期从12-24个月增加到35-45个月。尽管OS显著改善，但仍有70%–80%的晚期卵巢癌患者会出现复发，导致治疗失败。

　　与静脉化疗相比，腹腔化疗更有利于铂类药物吸收，延长药物在腹腔内的停留时间，提高化疗药物剂量，限制化疗药物的全身副反应。早期多项美国妇科肿瘤学组(GOG)临床试验(GOG-104、GOG-114、GOG-172)结果提示腹腔化疗有助于延长卵巢癌患者PFS和OS。第一个前瞻性的III期随机对照试验OVHIPEC研究显示，接受了3周期新辅助化疗患者在行间歇性肿瘤细胞减灭术时进行HIPEC治疗，中位PFS为14.2个月，中位OS为45.7个月，均较未接受HIPEC的对照组显著延长。

　　维持治疗和局部治疗的进展丰富了晚期和复发性卵巢癌的治疗，尤其是PARP抑制剂的研发。联合局部治疗和维持治疗是晚期和复发性卵巢癌未来研究的重要方向。

　　胃癌腹膜转移

　　胃癌是严重威胁人类健康的一种恶性疾病，腹膜转移复发是晚期胃癌患者死亡的首要原因之一。将近20%的胃癌患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者在根治性切除术后发生腹膜转移，腹膜转移程度越高，生存期越短。

　　对于晚期胃癌患者，目前NCCN指南推荐全身化疗或最佳支持治疗。目前，临床常用5-FU类联合铂类的两药方案，其疗效优于单药方案。对于确诊腹膜转移的初治患者，现有证据显示，手术联合化疗较单纯化疗没有显示生存优势，不推荐手术治疗;但如果存在外科急症如肠梗阻、出血、顽固性腹水等，多学科协作(MDT)讨论后，可以考虑通过姑息性手术缓解相关症状。

　　CRS/HIPEC应用于胃癌腹膜转移患者具有争议。一般认为腹膜癌指数(PCI)值较低、对系统反应较好的患者是CRS/HIPEC的潜在受益者。GYMSSA研究试图比较CRS/HIPEC+化疗对比单纯化疗在胃癌腹膜转移患者中的疗效。该研究仅纳入了17例病人。尽管如此，CRS+HIPEC+化疗组的中位OS为11.3个月，单纯化疗组为4.3个月，具有统计学意义，提示部分病人可从CRS/HIPEC中获益，但仍旧缺乏高级别证据。来自中国的一项小型随机对照研究纳入了68例胃癌腹膜转移患者，随机接受CRS或CRS+HIPEC(顺铂+丝裂霉素)治疗。两组的中位OS分别为6.5个月和11.0个月(P=0.046)，提示CRS+HIPEC联合治疗模式优于单纯CRS。多变量分析发现CC0~1(完全减瘤及CRS后肿瘤残留<2.5mm)的患者预后更好。法国的回顾性多中心分析显示，接受CRS+HIPEC治疗的胃癌腹膜转移患者中位OS为9个月，多变量分析表明，与延长生存期相关的一个因素是CRS的完整性。CYTO-CHIP研究发现,对于CC0~1的患者，CC0~1后加用CC0~1可显著提高中位OS(18.6个月 vs.11.4个月,P=0.002)。在亚组分析中，PCI评分在6以下的患者更容易从CRS+HIPEC治疗中获益。

　　胃癌腹膜转移的转化治疗，旨在通过化疗等手段，使胃癌原发灶降期的同时，腹膜转移灶也得到有效控制，进而施行根治性胃癌切除术，以延长晚期胃癌患者的生存时间和改善患者生命质量。转化治疗方法中，全身系统化疗是核心，腹腔局部化疗作为补充，而新辅助腹腔内联合全身化疗(NIPS)因综合了两者的优势，被认为是最具有前景的转化治疗方法。日本一项研究纳入了96例胃癌腹膜转移患者接受NIPS转化治疗，研究结果显示：NIPS转化治疗后，腹腔游离癌细胞转阴率为69%，85.4%的患者施行肿瘤细胞减灭术，其中70.7%达到完全减灭。CRS后患者3～5级并发症发生率为24.4%，病死率为3.7%。手术组(82例)患者的中位OS和5年OS率均明显优于非手术组(14例)患者(14.4个月 vs 9.0个月，16.0% vs 0);手术组中，达到完全减灭(61例)患者的中位生存时间和5年生存率也明显优于不完全减灭(21例)患者(21.1个月 vs 8.4个月，21.0% vs 0)。

　　小结

　　以CRS+HIPEC为核心的综合治疗策略是腹膜转移癌治疗的核心，国内外陆续开展了大量CRS+HIPEC治疗腹膜癌的临床研究。分子检测技术的发展有助于提高腹膜转移诊断的敏感性和准确性，预估患者腹膜转移的风险，推动腹膜转移管理的持续进步。

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