免疫大突破，走向“更精准”，张小田教授解读2023 CSCO转移性胃癌指南更新与未来方向

　　2023年4月21日~22日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2023年CSCO指南会”在广州举行。来自全国各地的1200余名肿瘤领域专家学者共聚一堂，切磋学术，见证指南更新。会议期间，特邀北京大学肿瘤医院张小田教授分享2023 CSCO转移性胃癌指南免疫治疗更新亮点及未来研究方向。

　　过去的一年，胃癌相关的重磅研究结果频出，在转移性胃癌的免疫治疗领域，您认为有哪些重磅研究值得关注?这些研究为2023版CSCO胃癌诊疗指南的更新做出了怎样的贡献?

　　张小田教授：在转移性胃癌免疫治疗领域，第一，今年CSCO胃癌指南大的更新是基于一项重磅研究即RATIONALE 305研究。该研究探索了替雷利珠单抗+卡培他滨/奥沙利铂或顺铂/氟尿嘧啶在晚期胃癌全球人群中的疗效。2023 ASCO GI大会上，该研究公布PD-L1阳性人群结果，结果显示，替雷利珠单抗+化疗将PD-L1阳性患者的总生存期(OS)从12.6个月提高到17.2个月，无进展生存期(PFS)从5.9个月提高到7.2个月，延长1.3个月，客观缓解率(ORR)提升7%，中位缓解持续时间(DOR)延长近2个月(9个月 vs 7.1个月)。

　　基于此，替雷利珠单抗成为第三个写入CSCO胃癌指南的PD-1单抗。替雷利珠单抗联合化疗已有较明确和肯定的数据，期待未来替雷利珠单抗的全人群数据。作为我们关注的研究之一，该研究中也提出了新的问题，例如PD-1结果的判读，我们应采用面积计数法还是既往CPS细胞计数法，二者的一致性或者是对等性需要临床医生和病理科医生进一步探索，从效率、重复性、临床结局一致性等方面考虑，未来将会选择在临床中可行的方法和标准。

　　第二，基于ATTRACTION-4研究数据，今年指南将纳武利尤单抗联合SOX(S-1+奥沙利铂)纳入III级推荐，体现了该方案在中国临床实践中是非常被认可、把握和管理度比较高的治疗方案。总体上，今年CSCO指南中转移性胃癌免疫治疗领域的更新非常贴近中国临床实践。

　　期待未来免疫治疗能实现更精准。KEYNOTE-859已公布数据显示，帕博利珠单抗+化疗可延长患者生存。明年基石可能会公布PD-L1单抗+化疗的研究证据。在免疫治疗领域，我们更期待2024版CSCO胃癌指南的更新。每项研究都为指南一步步的发展做出了重大贡献，作为免疫时代的亲历者和肿瘤医生，为我们手里有更多武器能帮助患者而感到高兴。相信免疫治疗在未来一定还会有更大突破，会有更多重磅研究改变临床实践。

　　抗HER2治疗联合化疗已成为HER2阳性胃癌患者的一线标准治疗，而KEYNOTE-811等研究提示，抗HER2治疗联合化疗和免疫治疗可以提升HER2阳性患者的疾病缓解率，您认为靶免联合策略在HER2阳性胃癌患者中的应用前景如何?

　　张小田教授：靶免联合策略在HER2阳性胃癌患者中是临床医生心目中非常认可的治疗策略，未来有希望正式写入指南I级推荐，临床医生非常期待靶免联合在HER2阳性胃癌中的前景。在免疫治疗时代，需要考虑生存期、营养状况、保护免疫功能、肿瘤负荷、临床病理特征和基础疾病等情况。在有精准靶点的筛选人群中，未来有两种治疗策略：“靶免”和“靶免化”。在少数情况下，特别是维持治疗领域更有可能考虑“单靶或单免”。

　　总体上，未来需要探索如何更合理地布局治疗策略，例如在HER2阳性胃癌患者中，可能有CLDN18.2阳性、FGFR阳性(包括FGFR蛋白高表达和FGFR基因扩增)、C-MET扩增等人群。目前有更多新靶点，值得更深入挖掘，在免疫治疗时代，不提倡全人群的全免疫，走向应是更精准。未来，靶免联合是部分精准人群的基本策略，并应从基因、临床等角度，应为每位患者量身定制治疗方案。

　　免疫治疗疗效预测生物标志物的选择一直备受关注，目前的主流推荐为PD-L1表达水平，此外dMMR/MSI-H也是重要的标志物之一，您如何看待这一发展现状?除上述两个指标外，您认为还有哪些生物标志物可以为免疫治疗的应用提供助力?

　　张小田教授：对于这两种生物标志物，毫无疑问权重更大的是dMMR/MSI-H，PD-L1是临床实践或指南推荐划分人群的重要标志物。因为dMMR/MSI-H患者人群太少，晚期患者仅占约5%，在局部进展期患者占比稍高，约8%。PD-L1是我们普遍使用的标志物，是现阶段重要的、但不是权重大的生物标志物，是临床应用场景常见的，也不是理想的标志物，在目前情况下，临床医生使用PD-L1来筛查治疗机制相关的部分人群。这是生物标志物发展的一个历史阶段。

　　在未来，对于PD-L1表达在肿瘤细胞还是免疫细胞、PD-L1表达位于肿瘤中心或边缘以及与免疫治疗的相关性、淋巴细胞中的CD8+细胞/Treg细胞/MDSC细胞分布情况及动态变化、更复杂的肿瘤微环境等都有可能进行进一步分析。一个标志物即代表一个维度，对于复杂的免疫治疗，我们面临的是需要考量更复杂的因素，但如果维度太复杂，临床中可能不可用、不可及。

　　因此，在未来的2~3年内，研究者们应该能够折中获得尽量描绘免疫治疗多维度及肿瘤微环境的模型，可能会涉及约10个标志物，能更好地指导治疗和选择药物，希望这种模型能更合理地体现临床，更好地体现精准。

　　在这过程中，从微观层面，需要不断深入和科学探索免疫的功能和肿瘤细胞分子机制，并从宏观层面进一步验证。免疫治疗疗效预测标志物是重要的临床问题，希望未来也能找到类似dMMR/MSI-H的明确标志物——截然不同地改变治疗结局。总体上，免疫治疗是很复杂的话题，期待全国肿瘤同道共同聚力，克服难题。

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