KRAS领域重磅研究都有哪些？

　　2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于2023年6月2日~6日盛大召开。作为肿瘤领域具权威性的年度盛会，多项重磅研究结果公布。其中关于KRAS的治疗研究也有很多，接下来我们就一起看看吧~

　　关于KRAS

　　作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上难治的靶点！时间要追溯到1974年，研究人员通过DNA探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前RSV病毒中发现的肿瘤基因SRC。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来源于我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。此项研究者甚至在1989年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。

　　KRAS共分为三个相关通路。分别为：上游信号通路、KRAS通路、下游信号通路。

　　由于RAS在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS是人类癌症中常出现突变的致癌基因，目前已经在所有大约1/5人类肿瘤中发现了突变引起的RAS蛋白激活。

　　在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

　　KRAS基因的三种主要突变：

　　近年来治疗KRAS有哪些选择？

　　在过去几年中，对一线治疗未能奏效或已停药的KRASG12C突变阳性NSCLC患者而言，临床治疗选择相当有限，存在较高的医疗需求缺口！

　　2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球一款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！

　　2022年12月，MiratiTherapeutics公司开发的Krazati（Adagrasib，MRTX849）获FDA批准上市，用于治疗转移性NSCLC患者，成为第二款获FDA批准上市的KRAS抑制剂。

　　ASCO2023中关于KRAS的重磅研究

　　1.中国癌症患者KRAS突变的分子特征

　　索托雷塞是KRASG12C抑制剂，已被批准用于治疗KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。了解中国癌症患者KRAS的分子特征，有助于筛选受益人群。本文主要研究KRAS在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、胰腺癌(PC)和胃癌(GC)中的分子特征。

　　本研究于2021年6月至2022年2月共纳入17775例新一代测序(NGS)检测的泛癌患者，其中NSCLC、CRC、PC和GC分别为48.67%(8651/17775)、10.87%(1933/17775)、1.92%(342/17775)和5.37%(955/17775)。

　　KRAS在泛癌中的突变率为16.28%(2893/17775)。在NSCLC、CRC、PC和GC队列中，KRAS突变率分别为13.28%(1149/8651)、50.34%(973/1933)、66.67%(228/342)和7.64%(73/955)。在NSCLC队列中检测到KRAS突变1274个，亚型集中在G12C(346个;27.16%)、G12D(205个;16.10%)、G12V(194个;15.23%)、G12A(86个;6.75%)和Q61H(57个;4.47%)。在CRC队列中，检测到1094个KRAS突变。亚型主要分布在G12D(350;31.40%)、G13D(184;16.82%)、G12V(180;16.45%)、A146P(66;6.03%)和G12C(49;4.48%)。在PC队列中检测到KRAS突变251个，亚型集中在G12D(109个;43.43%)、G12V(70个;27.89%)、G12R(32个;12.75%)、G12C(9个;3.59%)和Q61H(9个;3.59%)。在GC队列中，检测到82个KRAS突变。这些突变亚型集中在G12D(23.28.05%)、G13D(12.14.63%)、Q61H(7.8.54%)、G12V(5.6.10%)和Q61R(5.6.10%)。

　　在NSCLC、CRC、PC和GC队列中，KRAS突变集中在外显子2，分别占78.41%(999/1274)、81.63%(893/1094)、91.63%(230/251)和64.63%(53/82)。在NSCLC队列中，KRASG12C是突变率高的分子亚型。然而，在其他队列中，KRASG12D是主要的分子亚型。G12D突变将成为下一个研究热点，这一突破将有助于进一步扩大KRAS突变的受益人群。

　　2.CodeBreaK200研究的生物标志物分析：索托雷塞对比多西他赛用于经治KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌的III期研究

　　索托雷塞是一种口服不可逆KRASG12C抑制剂，被批准用于预处理KRASG12C突变的晚期NSCLC成人患者。在一个KRASG12C抑制剂随机3期试验CodeBreaK200中，索托雷塞表现出优于多西他赛的无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)，以及更有利的安全性。我们报告了预先指定的探索性生物标志物分析。

　　在CodeBreaK200中，345名KRASG12C突变的晚期NSCLC患者在铂基化疗和检查点抑制剂后进展，1:1随机分配到口服索托雷塞960mg/天或静脉注射多西他赛75mg/m2Q3W。通过盲法独立中心评价(RECIST1.1;关键次要终点:ORR)。在预先指定的探索性分析中，通过中央靶向下一代测序分析基线组织和血浆样本的关键基因组改变(例如STK11,KEAP1,EGFR,MET,TP53)，并通过生物标志物可评估病例的当地标准护理测试分析PD-L1蛋白水平;生物标志物状态与PFS和ORR相关。

　　在可获得肿瘤和/或血浆样本的生物标志物可评估病例(n=317)中，常见的KRASG12C共改变是TP53(181[57.1%])、STK11(119[37.5%])和KEAP1(82[25.9%])，与CodeBreaK100一致;55例(17.4%)患者有STK11和KEAP1共同改变。索托雷塞在所有预先指定的亚组(如STK11,KEAP1,TP53)中独立于PD-L1表达表现出优于docetaxel的临床益处。在26例(8.2%)KRAS发生额外改变(包括扩增)的患者中，两种治疗均未出现临床反应。在两组患者中，高基线血浆肿瘤负荷与早期进展和长期获益的几率更为相关(优势比，3.54[95%CI1.83-6.85]/每增加1分位数;p<0.0001)。KRASG12C共改变与反应的相关性检测到中位PFS较短的信号(索托雷塞,2.8m)[95%CI1.6-3.4];在KRASG12C和NOTCH1共改变的肿瘤患者中，多西紫杉醇，7.5m(95%CI3.0-NE)与索托雷塞相比多西紫杉醇。

　　在CodeBreaK200的探索性分析中，索托雷塞在所有预先指定的分子定义亚组(例如STK11,KEAP1,TP53)中显示出与多西他赛一致的临床益处。

　　3.CodeBreaK101：索托雷塞+帕尼单抗+化疗治疗先前治疗的KRASg12c突变的转移性结直肠癌(mCRC)的1b期安全性和有效性

　　索托雷塞（soto）是一种KRASG12C抑制剂，数据表明，在KRASG12C突变型mCRC患者中，sota单药的ORR为9.7%，与帕尼单抗联用后这一数据上升至30%。研究者假设sota联合帕尼单抗和FOLFIRI可进一步加强抗肿瘤效应，并保持安全性可控，因此设计了CodeBreaK101研究，并在此汇报了研究的初步结果。

　　研究所纳入的患者来自CodeBreaK101研究亚组H中的剂量探索和扩展队列，所有患者均患有KRASG12C突变型mCRC，并在既往接受过≥1线的全身治疗，剂量扩展队列要求患者既往未接受KRASG12C抑制剂的治疗。患者接受Soto（960mg，po，qd）联合帕尼单抗（6mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）治疗。研究的主要终点是安全性，次要终点包括疗效和PK等。

　　截至2022年11月30日，研究纳入30例患者。患者的中位既往全身治疗线数为2，97%的患者既往曾接受氟嘧啶治疗，73%的患者既往曾接受伊立替康治疗，剂量探索队列中2例患者既往曾接受soto治疗。

　　经剂量探索阶段的评估后，Soto（960mg，po，qd）联合帕尼单抗（6mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）被认定为RP2D。

　　97.0%的患者发生任意级别的TRAEs，45.5%的患者发生≥3级TRAEs，未发生致命性TRAEs，方案的安全性与soto、帕尼单抗和FOLFIRI的已知安全性一致。未发现soto和伊立替康间存在有临床意义的PK相互作用。

　　在31例肿瘤缓解状况可评估的患者中，确认ORR为58.1%（95%CI：39.1%-75.5%），DCR为93.5%，既往接受过soto治疗的2例患者分别实现部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。

　　该研究首次披露了sota+帕尼单抗+FOLFIRI这一新方案的治疗数据，该方案的安全性总体可控且疗效令人期待，确认ORR为58.1%且未发现新的安全性信号。目前该研究的生存数据尚未成熟，期待对该方案进行进一步的评估。

　　4.5-FU联合KRASG12D抑制剂MRTX1133对人大肠癌和胰腺癌细胞的抑制作用及其对KRASG12D和KRASG12V肿瘤细胞pERK和免疫刺激细胞因子模式的影响

　　原发性、结直肠恶性肿瘤。KRASG12D存在于超过40%的PDAC和34.2%的CRC病例中。在癌症中，KRAS突变亚型与不同的下游途径和不同的临床结果相关。MRTX1133已被鉴定为KRASG12D的非共价、强效和选择性抑制剂，在细胞和体内均可抑制KRASG12D信号传导。我们假设MRTX1133联合5-FU将更有效地减缓或停止肿瘤生长，延长患者的总生存时间，同时允许更低剂量的5-FU和更少的副作用。

　　研究分析了5-FU加KRASG12D抑制剂MRTX1133在胰腺癌和结肠癌细胞系中对pERK抑制的协同作用和免疫肿瘤杀伤的变化。采用不同KRAS突变的人结直肠癌(N=6)和胰腺癌(N=4)细胞系，分别在6和24小时评价药物对pERK的影响。我们使用与肿瘤生长、免疫刺激或免疫抑制相关的62种细胞因子、趋化因子和生长因子的定制面板，评估了48小时后处理细胞中细胞因子谱的变化。

　　研究表明，MRTX1133和5-FU在人胰腺癌和结肠癌模型中具有较强的协同作用，其剂量远低于IC50，这对避免副作用很重要。这是报道KRASG12D抑制剂MRTX1133对KRASG12V有活性作用。联合治疗KRASG12V样品中令人惊讶的协同作用以及细胞因子模式的重要协同变化表明，无论KRASG12D突变如何，MRTX1133和5FU对mCRC和胰腺癌细胞具有潜在的强免疫刺激抗癌作用，这在临床试验中纳入各自突变的患者时应予以考虑。

　　6.D-1553治疗KRASg12c突变结直肠癌的安全性和有效性的I/II期研究结果

　　KRASG12C突变是一种致癌驱动因素，发生在3-4%的结直肠癌中。D-1553是一种新型口服有效KRASG12C抑制剂。这项I/II期开放标签研究(NCT04585035)是一项国际多队列研究，旨在评估D-1553在KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和疗效。进行I期部分是为了确定D-1553的推荐2期剂量(RP2D)。II期研究纳入了不同癌症类型的多个扩展队列。该研究的终点包括临床活性、安全性和PK。在这里，我们报告了局部晚期不可切除或转移性结直肠癌患者接受D-1553单药治疗≥RP2D的初步数据。

　　标准治疗后进展的局部晚期不可切除或转移性结直肠癌患者被纳入研究的I期和II期部分。患者需要在肿瘤或ctDNA样本中有KRASG12C突变，并且之前没有KRASG12C定向治疗。目前的分析包括接受RP2D(I期和II期600mgBID)及以上(I期800mgBID)D-1553单药治疗的CRC患者。

　　截至2022年12月30日，24例既往重度治疗的局部晚期或转移性CRC患者(54.2%为男性;中位年龄61.5岁[范围44,74];ECOGPS0/1:45.8%/54.2%)，分别接受D-1553600mg(n=23)或800mg(n=1)BID单药治疗。95.8%的患者为IV期。66.7%的患者既往接受过≥2条治疗线(中位数:2条[范围，1,6])。中位治疗持续时间为5.75(1.51,11.83)个月，中位随访时间为6.64(2.46,13.11)个月。确诊ORR为20.8%(5/24)(95%CI:7.1%-42.2%)，DCR为95.8%(23/24)。中位PFS为7.62个月(95%CI,2.89-9.53个月)。在数据截止日期，37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治疗。治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为50%(12/24)，严重程度为1级或2级。2名患者出现3/4级TRAEs(丙氨酸转氨酶升高、腹泻、高血压和低钾血症)。没有trae是致命的或导致D-1553停药。最常见(≥5%)TRAEs(任何级别)为谷丙转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高、总胆红素或结合胆红素升高、腹泻、甲状腺功能减退和恶心。

　　D-1553在重度预处理的局部晚期或转移性结直肠癌和KRASG12C突变患者中显示出可耐受的安全性和有希望的单药治疗活性。该研究正在进行中，以进一步评估D-1533作为局部晚期或转移性结直肠癌患者单药治疗和联合西妥昔单抗或化疗的安全性和有效性。临床试验信息:NCT04585035。

　　7.IBI351(GFH925)单药治疗KRASG12C突变转移性结直肠癌的疗效和安全性:两项I期研究的汇总分析初步结果

　　IBI351(GFH925)是KRASG12C的不可逆共价抑制剂，在晚期实体瘤中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。在这里，我们报告了两项I期研究(NCT05005234,NCT05497336)的汇总分析，评估了IBI351(GFH925)单药治疗携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌(CRC)的有效性和安全性。

　　符合条件的KRASG12C突变转移性结直肠癌患者(pts)被纳入研究。患者口服IBI351(GFH925)，剂量水平为700mg每日一次(QD)，或450/600/750mg每日两次(BID)。主要终点是研究者根据RECISTv1.1评估的客观缓解率(ORR)。除非另有说明，否则分析数据截止日期为2022年11月30日。

　　共有45名患者入组(中位年龄:58.0岁;男:57.8%;Ecogps1:71.1%;既往治疗≥2条线的患者:66.7%)，分别包括700mgQD、450mgBID、600mgBID和750mgBID队列中的3、4、37和1名患者。接受治疗的中位暴露时间为84天(范围7-286天)，36名患者(80.0%)仍在接受治疗，其中1名患者接受450mgBID治疗286天。截至2022年12月15日，在所有剂量水平的疗效评估中，ORR为47.5%(19/40,95%CI:31.5%-63.9%)，疾病控制率(DCR)为85.0%(95%CI:70.2%-94.3%)。中位反应持续时间(DOR)未达到。在32例可评估疗效的患者中，600mgBID的ORR和DCR分别为43.8%(14/32)和87.5%。40例(88.9%)患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的是贫血、白细胞计数减少、丙氨酸转氨酶升高和瘙痒。9例(20.0%)患者发生≥3级trae。未发生导致治疗中断或死亡的药物相关不良事件。

　　在KRASG12C突变的转移性结直肠癌患者中，IBI351(GFH925)单药治疗显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。这两项研究仍在进行中，更长时间的随访将提供更确凿的证据。更新的数据将在会议上提出。临床试验信息:NCT05005234,NCT05497336。

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