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ASCO第一天,EGFR专场公布耐药、新辅助和联合治疗三大热点研究结果

发表时间:2023-06-03 23:16:00

  2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会第一天顺利进行。在EGFR肺癌的临床科学研讨会上,公布了三项重磅研究结果,展开了激烈讨论。


  01、进阶新辅助,奥希替尼术前使用结果公布


  作为第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),奥希替尼在晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)一线、二线和IB-IIIA期术后辅助治疗中均表现出不错的疗效。


  在一项II期临床研究中,评估了奥希替尼用于新辅助治疗I-IIIA期(AJCCV7)EGFR突变NSCLC患者的疗效,共纳入共27例(8例IA/B期,10例IIA/B期,9例IIIA期)的EGFR(11例外显子19缺失,16例L858R突变)NSCLC患者,患者在术前接受奥希替尼(每日80mg,口服)新辅助治疗,28天为1周期,2周期。其中,40.7%为亚裔患者。


  结果显示,89%的患者(24/27)接受手术治疗,术后中位无病生存期(DFS)达32.4个月,总生存期(OS)尚不成熟;而11%的患者转为放化疗。同时在意向治疗分析人群(ITT)显示主要病理缓解(MPR)率为15%,部分缓解(PR)率为48%,未观察到病理完全缓解(pCR)。X线显示14例患者达PR,17例患者病情稳定(SD)。值得注意的是,4例淋巴结阳性患者(44%,4/9)实现分期降级。


  02、TKI一线叠加化疗可否提升疗效?内有“蹊跷”


  既往多项III期临床试验中,评估了EGFR-TKI联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效,但得出的结果不统一,尤其是在OS获益上存在争议。两种方案联合是否能带来确切疗效提升?安全性可否耐受?


  AGAINIII期研究中,对比了吉非替尼联合顺铂+培美曲塞或EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变非鳞非小细胞肺癌的疗效与安全性。在2018年10月,基于FLAURA研究结果,EGFR-TKI从吉非替尼切换成奥希替尼。


  共入组了501例患者,EGFR-TKI联合化疗组251例(153例吉非替尼,97例奥希替尼),EGFR-TKI单药组为251例(155例吉非替尼,96例奥希替尼)。两组中,基线脑转移占比为29.6%vs27.1%。结果显示,EGFR-TKI联合化疗较EGFR-TKI单药组显著延长中位无进展生存期(PFS),为18.0vs12.0个月(HR0.762,P=0.0058)。亚组分析显示,不同特征人群中,联合治疗组都展现出PFS获益。


  不过,在吉非替尼治疗的队列中,联合治疗组的PFS获益更为显著(14.4vs9.6个月,HR0.687,P=0.0015);而在奥希替尼治疗队列中,并未观察到联合化疗能够在统计学上显著延长PFS(25.2vs20.4个月,HR0.812,P=0.2475)。


  在总生存(OS)结果方面,联合治疗组与单药组的中位OS相似(48.0vs48.0个月,HR0.985,P=0.4496)。以吉非替尼、奥希替尼为亚组进行分析,同样未观察到联合治疗对比单药治疗的OS差异。两组的客观缓解率(ORR)为78.0%vs71.6%。


  结合以上研究结果,虽然EGFR-TKI联合化疗可以带来PFS延长,但是在OS上无显著获益。进一步分析看到,奥希替尼单药治疗的PFS获益较为显著,达到20.4个月,甚至优于吉非替尼+化疗组(间接对比),而叠加化疗并不会提升治疗效果。研究结果是否提示我们奥希替尼一线治疗疗效已经足够优秀,其实并不太需要再进行化疗联合?


  03、双靶方案挽救EGFR靶向耐药,MET免疫组化或可作预测因子


  NSCLC的治疗实现从传统治疗到靶向治疗的飞跃,其中奥希替尼是EGFRNSCLC一线治疗的标准方案之一。既往研究表明,Amivantamab(ami)+lazertinib(laz)在患者接受奥希替尼治疗耐药后的总体缓解率(ORR)为36%,中位缓解持续时间(DOR)为9.6个月。为了进一步改善患者的生存情况,研究进一步分析基于组织学免疫组化(IHC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)下一代测序(NGS)寻找的生物标志物。


  CHRYSALIS-2(NCT04077463)是一项正在进行的I/Ib期研究,评估ami+laz对EGFRNSCLC患者的疗效,采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)。队列D共招募101例晚期NSCLC患者(奥希替尼耐药、未接受化疗、EGFR外显子19缺失或L858R突变),并在最近一次治疗后进行肿瘤组织的IHC染色和ctDNANGS的血浆收集。


  结果显示,101可评估疗效的患者中,ORR为30%,中位PFS为5.7个月。


  77名患者具有可评估的METIHC。基于IHC3+的阳性结果,训练集(n=50)确定了基于IHC在≥25%肿瘤细胞中染色为3+(MET+)可以作为潜在的生物标志物。验证集(n=27)证实了该结果。


  研究共有28例为MET+,MET+患者总ORR率为61%,中位DoR为10.8个月,中位PFS为12.2个月;MET-患者总ORR率为14%,中位DOR为6.8个月,中位PFS为4.2个月。值得注意的是,ctDNANGS无法预测该组合治疗的疗效。只有1例患者的ctDNA结果为MET扩增(同时IHC也为MET+)。


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