ASCO第一天，EGFR专场公布耐药、新辅助和联合治疗三大热点研究结果

　　2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会第一天顺利进行。在EGFR肺癌的临床科学研讨会上，公布了三项重磅研究结果，展开了激烈讨论。

　　01、进阶新辅助，奥希替尼术前使用结果公布

　　作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥希替尼在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线和IB-IIIA期术后辅助治疗中均表现出不错的疗效。

　　在一项II期临床研究中，评估了奥希替尼用于新辅助治疗I-IIIA期（AJCCV7）EGFR突变NSCLC患者的疗效，共纳入共27例（8例IA/B期，10例IIA/B期，9例IIIA期）的EGFR（11例外显子19缺失，16例L858R突变）NSCLC患者，患者在术前接受奥希替尼（每日80mg，口服）新辅助治疗，28天为1周期，2周期。其中，40.7%为亚裔患者。

　　结果显示，89%的患者（24/27）接受手术治疗，术后中位无病生存期（DFS）达32.4个月，总生存期（OS）尚不成熟；而11%的患者转为放化疗。同时在意向治疗分析人群（ITT）显示主要病理缓解（MPR）率为15%，部分缓解（PR）率为48%，未观察到病理完全缓解（pCR）。X线显示14例患者达PR，17例患者病情稳定（SD）。值得注意的是，4例淋巴结阳性患者（44%，4/9）实现分期降级。

　　02、TKI一线叠加化疗可否提升疗效？内有“蹊跷”

　　既往多项III期临床试验中，评估了EGFR-TKI联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效，但得出的结果不统一，尤其是在OS获益上存在争议。两种方案联合是否能带来确切疗效提升？安全性可否耐受？

　　AGAINIII期研究中，对比了吉非替尼联合顺铂+培美曲塞或EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变非鳞非小细胞肺癌的疗效与安全性。在2018年10月，基于FLAURA研究结果，EGFR-TKI从吉非替尼切换成奥希替尼。

　　共入组了501例患者，EGFR-TKI联合化疗组251例（153例吉非替尼，97例奥希替尼），EGFR-TKI单药组为251例（155例吉非替尼，96例奥希替尼）。两组中，基线脑转移占比为29.6%vs27.1%。结果显示，EGFR-TKI联合化疗较EGFR-TKI单药组显著延长中位无进展生存期（PFS），为18.0vs12.0个月（HR0.762，P=0.0058）。亚组分析显示，不同特征人群中，联合治疗组都展现出PFS获益。

　　不过，在吉非替尼治疗的队列中，联合治疗组的PFS获益更为显著（14.4vs9.6个月，HR0.687，P=0.0015）；而在奥希替尼治疗队列中，并未观察到联合化疗能够在统计学上显著延长PFS（25.2vs20.4个月，HR0.812，P=0.2475）。

　　在总生存（OS）结果方面，联合治疗组与单药组的中位OS相似（48.0vs48.0个月，HR0.985，P=0.4496）。以吉非替尼、奥希替尼为亚组进行分析，同样未观察到联合治疗对比单药治疗的OS差异。两组的客观缓解率（ORR）为78.0%vs71.6%。

　　结合以上研究结果，虽然EGFR-TKI联合化疗可以带来PFS延长，但是在OS上无显著获益。进一步分析看到，奥希替尼单药治疗的PFS获益较为显著，达到20.4个月，甚至优于吉非替尼+化疗组（间接对比），而叠加化疗并不会提升治疗效果。研究结果是否提示我们奥希替尼一线治疗疗效已经足够优秀，其实并不太需要再进行化疗联合？

　　03、双靶方案挽救EGFR靶向耐药，MET免疫组化或可作预测因子

　　NSCLC的治疗实现从传统治疗到靶向治疗的飞跃，其中奥希替尼是EGFRNSCLC一线治疗的标准方案之一。既往研究表明，Amivantamab（ami）+lazertinib（laz）在患者接受奥希替尼治疗耐药后的总体缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为9.6个月。为了进一步改善患者的生存情况，研究进一步分析基于组织学免疫组化（IHC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）下一代测序（NGS）寻找的生物标志物。

　　CHRYSALIS-2（NCT04077463）是一项正在进行的I/Ib期研究，评估ami+laz对EGFRNSCLC患者的疗效，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）。队列D共招募101例晚期NSCLC患者（奥希替尼耐药、未接受化疗、EGFR外显子19缺失或L858R突变），并在最近一次治疗后进行肿瘤组织的IHC染色和ctDNANGS的血浆收集。

　　结果显示，101可评估疗效的患者中，ORR为30%，中位PFS为5.7个月。

　　77名患者具有可评估的METIHC。基于IHC3+的阳性结果，训练集（n=50）确定了基于IHC在≥25%肿瘤细胞中染色为3+（MET+）可以作为潜在的生物标志物。验证集（n=27）证实了该结果。

　　研究共有28例为MET+，MET+患者总ORR率为61%，中位DoR为10.8个月，中位PFS为12.2个月；MET-患者总ORR率为14%，中位DOR为6.8个月，中位PFS为4.2个月。值得注意的是，ctDNANGS无法预测该组合治疗的疗效。只有1例患者的ctDNA结果为MET扩增（同时IHC也为MET+）。

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