二甲双胍能用于哪些癌症的治疗

　　二甲双胍问世距今已有60余年，目前是治疗2型糖尿病选的降糖药物。

　　在人体内，二甲双胍主要在小肠上端和十二指肠部位被吸收，之后迅速分布到胃肠道、肝脏、肾脏和胰腺等组织中，其转运进入细胞均需要有机阳离子转运体的参与。二甲双胍不同于其他药物，不经过肝脏代谢，也无法通过肝组织或胆汁进行排泄，主要以原始形式从肾脏消除。

　　二甲双胍常见的不良反应为轻度到中度的胃肠道不适，且常具有自限性，二甲双胍严重的不良反应为乳酸中毒，但治疗人群中罕有发生。60多年的临床经验和试验数据表明，二甲双胍是一种不良反应少、临床安全风险低的药物。

                                                                                                                                            图片来源于网络，侵删

　　近年来，二甲双胍除降糖作用之外的其他作用被逐渐认识，如改善脂代谢、减肥、抗衰老、保护大脑功能、减慢认知衰退、降低痴呆风险及抗肿瘤作用。

　　其中对于合并糖尿病的肿瘤患者，二甲双胍具有降糖与抗癌的双重作用;对于不合并糖尿病的肿瘤患者，二甲双胍是否可通过调节代谢发挥抗癌作用及其相关机制被广泛关注。

　　那么，肿瘤患者能不能服用二甲双胍进行抗肿瘤?应该如何服用?

　　医世象结合中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会新编撰的《二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识(2022年版)》，讲一讲“肿瘤患者如何服用二甲双胍”。

　　目前，多项研究表明，二甲双胍单药或联合放化疗可以降低多种恶性肿瘤的复发率、转移率、肿瘤相关性死亡率及全因死亡率，提高肿瘤患者的生存率。

　　同时，由于肿瘤细胞对多种化疗药物会产生多重耐药，二甲双胍可以降低或逆转肿瘤的多药耐药。研究发现，二甲双胍还可以使对标准化疗药物耐药的肿瘤细胞重新敏感，在乳腺癌研究中发现二甲双胍通过AMPK/mTOR信号转导通路改变多药耐药特征，使乳腺癌细胞对5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇重新敏感。二甲双胍还能提高癌细胞对放疗的敏感性。研究表明，食管鳞癌患者接受放疗和二甲双胍治疗后，预后有所改善。

　　二甲双胍的安全性和耐受性良好，除应用于糖尿病治疗领域外，还应用于治疗多囊卵巢综合征和肥胖，即使在非糖尿病患者中单独使用也不增加低血糖的发生风险。其胃肠道反应多为一过性，不会导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险。

　　二甲双胍可用于预防肥胖人群发生乳腺癌和子宫内膜癌，减少结直肠息肉患者进展为结直肠癌的风险。二甲双胍可以提高恶性肿瘤对化疗药物的敏感性，减少耐药，二甲双胍联合化疗可以提高肿瘤化疗的敏感性。中国尚未在说明书层面批准二甲双胍用于非糖尿病患者。

　　推荐意见1

　　肿瘤患者在明确诊断糖尿病前期(空腹血糖≥6.1 mmol/L或7.8 mmol/L≤糖负 荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)或明确诊断糖尿病时，在排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗(中等质量证据，强推荐);

　　未开始二甲双胍治疗的T2DM患者，在发现肿瘤初期，排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗，已开始二甲双胍治疗的T2DM患者，在发现肿瘤初期，推荐继续使用二甲双胍治疗(中等质量证据，强推荐)

　　-01-

　　二甲双胍与乳腺癌

　　有研究评估了接受二甲双胍治疗的乳腺癌患者的癌症发病率，发现二甲双胍对乳腺癌有预防作用，将二甲双胍应用于中国肥胖的未绝经女性，与乳腺纤维化分级及病理学活检阳性的降低有关，提示生活方式联合二甲双胍可能在中国肥胖未绝经女性的乳腺癌预防方面发挥一定的作用。

　　一项基于美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的回顾性队列研究显示，在已确诊的Ⅰ ~ Ⅱ期乳腺癌患者中，二甲双胍分别将二次乳腺癌事件发生风险、乳腺癌复发风险和乳腺癌死亡风险降低了28%、31%和49%。一项meta分析显示，二甲双胍将乳腺癌患者的全因死亡率降低了45%。

　　一项亚人群分析发现，使用二甲双胍与ER阳性肿瘤和较少的HER2阴性肿瘤的发生风险降低有关。

　　推荐意见2

　　在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，优先推荐ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者使用二甲双胍(中等质量证据，强推荐)。

　　对于非糖尿病患者，在充分知情同意的情况下，ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者可使用二甲双胍(低等质量证据，弱推荐)。

　　-02-

　　二甲双胍与肺癌

　　二甲双胍可提高非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)患者的生存率。二甲双胍与肺癌发病率和死亡率呈剂量-反应关系，在二甲双胍的累积使用时间和每2年间隔累积定义的每日剂量≥547.5 mg的参与者中这些关联尤为明显，且较非糖尿病患者显著。

　　Meta分析显示，二甲双胍治疗可显著提高肺癌患者的生存率，将肺癌进行亚型分层，发现未分化癌、NSCLC和SCLC的总生存率HR分别为0.78、0.73和0.51。

　　推荐意见3

　　在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐肺癌患者可优先使用二甲双胍辅助治疗(中等质量证据，强推荐)。

　　对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐应用于肺癌人群中(低等质量证据，弱推荐)。

　　-03-

　　二甲双胍与结直肠癌

　　二甲双胍可使结直肠癌缩小，抑制其增殖。一项在47351例糖尿病患者中进行的队列研究证明，长期使用二甲双胍与结直肠癌的发生风险呈负相关，特别是在男性患者中的发生风险更低。

　　在一项Ⅲ期随机临床试验中，1年的小剂量二甲双胍(250 mg/d)治疗可减少息肉切除术后无糖尿病患者的结直肠癌癌前病变的数量和患病率，如息肉和腺瘤。

　　在放疗期间对结直肠癌患者使用二甲双胍可以增强放疗效果。

　　推荐意见4

　　在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐结直肠息肉切除术后使用可耐受的大剂量二甲双胍(中等质量证据， 强推荐);

　　糖尿病合并结直肠癌患者，推荐常规使用可耐受的二甲双胍大剂量(中等质量证据，强推荐)，而结直肠癌术后患者不推荐也不反对使用二甲双胍(低等质量证据，强推荐)。

　　对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐对结直肠癌人群使用二甲双胍(低等质量证据，强推荐)。

　　-04-

　　二甲双胍与前列腺癌

　　推荐意见5

　　不建议在非糖尿病和高血糖前列腺癌患者尝试使用二甲双胍(低等质量证据，强推荐);

　　而对于前列腺癌合并T2DM的患者，若无二甲双胍使用禁忌证，推荐常规使用二甲双胍 (中等质量证据，强推荐)。

　　-05-

　　二甲双胍与胃癌

　　研究发现，接受二甲双胍治疗的T2DM患者胃癌风险低于未接受二甲双胍治疗的T2DM患者;二甲双胍可以显著降低胃癌风险，特别是当病程超过两年的患者。在根除幽门螺杆菌的糖尿病患者中，二甲双胍治疗与较低的胃癌风险有持续时间和剂量依赖性。

　　2020年，一项二甲双胍与糖尿病患者患胃癌风险的回顾性研究显示，不服用二甲双胍的胃癌累积发生率高，而使用二甲双胍的非糖尿病组则低，使用二甲双胍的糖尿病患者患胃癌的风险较低。这些临床研究均证明二甲双胍可以降低胃癌发病风险。

　　推荐意见6

　　在合并T2DM且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐在胃癌治疗常规方式如 根治性手术、姑息性手术、化疗、靶向治疗、放 射治疗、介入治疗、射频治疗等治疗效果欠佳的 时候，联合可耐受大剂量的二甲双胍辅助治疗 (中等质量证据，强推荐)。

　　对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐对胃癌人群使用二甲双胍 (低等质量证据，强推荐)。

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　　二甲双胍与肝癌

　　服用二甲双胍的T2DM患者的原发性肝癌风险降低。

　　一项前瞻性队列研究发现，与其他降糖药物相比，二甲双胍可降低原发性肝癌风险。

　　二甲双胍联合放疗可延长原发性肝癌的OS。

　　经过二甲双胍治疗的T2DM患者肝癌的发病率显著下降，但二甲双胍对非糖尿病的肝病患者中肝癌预防的影响探索极少。

　　推荐意见7

　　在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐肝癌患者常规使用可耐受大剂量的二甲双胍(中等质量证据，强推荐);

　　不推荐非糖尿病的肝癌患者常规使用二甲双胍(低等质量证据，强推荐)。

　　-07-

　　二甲双胍与子宫内膜癌

　　子宫内膜癌是女性第五大常见恶性肿瘤，而1型子宫内膜癌比2型子宫内膜癌更常见，预后更好，2型子宫内膜癌分化较差，侵袭能力强，转移快。

　　二甲双胍对子宫内膜癌的发生率、临床结局和生存期有潜在的益处，二甲双胍治疗可降低子宫内膜癌患者的死亡风险，提高合并糖尿病的子宫内膜癌患者的生存率，同时还可以辅助化疗。

　　孕激素治疗是AEH或早期子宫内膜癌的育龄女性中推荐的保留生育能力的治疗方式，二甲双胍联合黄体酮治疗的女性患者比单独使用黄体酮上述疾病复发率更低，但缓解率、临床妊娠率及活产率差异无统计学意义。

　　推荐意见8

　　在排除二甲双胍使用禁忌证后，子宫内膜癌合并T2DM患者，推荐使用可耐受大剂量的二甲双胍(中等质量证据，强推荐);

　　对于AEH或早期子宫内膜癌的育龄女性，无论是否合并糖尿病，在孕激素治疗的同时，排除二甲双胍使用禁忌证后，在充分知情同意的情况下，推荐联合使用可耐受大剂量的二甲双胍(中等质量证据，弱推荐)。

　　对于非糖尿病的1型子宫内膜癌患者，不推荐也不反对使用二甲双胍(低 等质量证据，弱推荐)

　　对于非糖尿病2型子宫内膜癌患者，不推荐使用二甲双胍(低等质量证据，弱推荐)。

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　　二甲双胍与其他恶性肿瘤

　　推荐意见9

　　糖尿病合并恶性肿瘤患者常规使用可耐受的大剂量二甲双胍，成人普通片可用的大剂量为2550 mg/d，缓释剂型推荐大用量为2000 mg/d(中等质量证据，强推荐)。

　　不推荐也不反对非糖尿病患者使用二甲双胍(低等质量证据，弱推荐)。

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　　二甲双胍联合化疗

　　肿瘤细胞经常对使用的多种化疗药物产生多重耐药，二甲双胍可通过多种机制在联合治疗中增强化疗药物的疗效，显著提高化疗药物敏感性，并克服对化疗药物的耐药性。

　　推荐意见10

　　推荐恶性肿瘤合并糖尿病患者化疗时联合小剂量起始二甲双胍治疗，同时密切监测肝肾功能和不良反应(中等质量证据，强推荐)。

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　　二甲双胍联合放疗

　　Rao等研究发现，二甲双胍可以提高癌细胞对放疗的敏感性。

　　Storozhuk等研究发现，二甲双胍能增加体外对NSCLC的放射敏感性。食管鳞癌患者在接受放疗和二甲双胍治疗后，预后有所改善。

　　在Ⅲ ~ Ⅳ期头颈部鳞状细胞癌患者中，二甲双胍与顺铂联合外照射治疗也正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，阶段数据报告显示，其可通过阻断细胞生长所需的关键酶，诱导肿瘤细胞死亡，缩小肿瘤病灶。

　　推荐意见11

　　恶性肿瘤合并糖尿病患者放疗时联合大可耐受剂量的二甲双胍，同时密切监测肝肾功能和不良反应(中等质量证据，强推荐)。

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