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21CC丨中国工程院院士林东昕:DNA甲基化是目前最有前景的癌症早筛指标

发表时间:2022-08-24 11:22:00

  21世纪经济报道记者武瑛港北京报道“新冠疫情暴发后,对我们的社会、经济和生活各方面产生明显影响,好在我们知道病因是由新冠病毒引起,所以在早期就研发出了核酸检测试剂,可以确定谁被感染、谁需要隔离和治疗。但遗憾的是,人类有很多种严重疾病,例如癌症,目前为止还没有出现像新冠核酸检测这样简单的方法,去甄别谁容易得或者要得癌症。”近日,在“2022新产业50人论坛暨生命健康投融资峰会”上,中国工程院院士、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病因及癌变研究室主任林东昕说。


  根据GLOBOCAN 2020数据,中国新发癌症病人数量居世界首位,占比24%,更值得关注的是,美国和日本的肿瘤发病率在下降,而我国整体正在波动上升。


  林东昕进一步表示,整体来看,1980年我国有117万肿瘤患者,当时以胃、肝、食管、子宫颈癌为主,1985年后数量增到152万人,肺、大肠、乳腺癌等显著上升,进入本世纪后,我国癌症年发病数突破200万,2014年为380万人,2020年上升到457万人,死亡281.4万人。


  据分析,恶性肿瘤所致我国年医疗花费超过2200亿元,是卫生总费用上涨的重要因素,国家癌症研究中心在2016年统计发现,我国肺癌、胃癌等六种常见癌症的年均人治疗费用为6.8万元,是老百姓因病致贫、因病返贫的重要疾病。


  癌症诊疗不乐观,传统筛查技术存在局限


  林东昕表示,我国恶性肿瘤的治疗主要以外科手术、化疗、放疗和近年来新兴的免疫治疗等生物治疗为主,但即便有这么多治疗方法,近20年来,常见恶性肿瘤的愈后仍然令人沮丧,许多肿瘤的五年生存率还比较低。


  从中国和美国几种肿瘤的五年生存率数据来看,我国部分肿瘤治疗效果比美国还好,但从整体来看,100个癌症病人中,我国治疗后大约有40人能生存超过五年,美国是70人。


  据林东昕分析,这一差距背后可能包含多方面的因素:一方面,我国医院的肿瘤病人大部分到中晚期才进行治疗,出现明显占位性病变和临床症状后才得以诊断,治愈率低;另一方面,目前使用的常规方法还不能有效检出早期肿瘤,且医疗机构水平差异大,总体肿瘤诊治能力低;另外,全国人均经济水平较低,自我健康意识不强,重治轻防。


  根据2019年国家癌症中心相关数据,从食管癌、胃癌和结直肠癌来看,早期进行诊疗,三种癌症的五年生存率可以达到93%、98%和75%,而晚期的五年生存率只有20%、8%和44%。


  林东昕表示,对于新时期医疗卫生体系下的肿瘤防治对策,要推进肿瘤预防知识的普及,加强肿瘤发生机制的多学科综合性基础研究投入,我国的临床研究中心、三甲医院等,要有计划有组织地开展和提升肿瘤临床研究,还要切实加强肿瘤预警、预测和早筛方法的研究投入,使一些常见肿瘤能够被早期发现和治疗,以提高治愈率,降低医疗费用。


  其中对于肿瘤早筛,林东昕表示,肿瘤不是一瞬间发生的,会经历正常细胞、异常细胞、癌前病变、侵袭性肿瘤、肿瘤扩散等过程,其中存在非常大的空间进行检测可以预防,这是很关键的概念。


  据梳理,目前已存在多种传统癌症早筛早诊的技术和方法,包括:体液生化和细胞检查如血液肿瘤标志物、脱落细胞涂片等;影像学检查如乳腺X线照相、胸部低剂量CT、B超等;内窥镜检查如消化道内镜检查、阴道镜检查等。


  “但是这些方法目前灵敏度低,特异性不高,而且有创伤,比如消化道内镜有可能出血,是有创的,而且价格比较贵。没有症状的人依从性比较差,不太愿意做这些检查。另外通量很低,不适合于人群的筛查,就像胃镜、肠镜,一天可能做不了多少患者,也没有那么多的医生来做。”林东昕说。


  21世纪新健康研究院发布的《21CC中国癌症早筛趋势报告2021》也显示,传统癌症筛查技术中,影像学筛查往往只能发现较大肿瘤,发现肿瘤的时间较晚,射线也可能对患者身体造成放射线损伤,同时也面临医疗资源有限的问题;内镜筛查主要缺陷在于医疗资源有限,同时作为一种侵入性检测,过程存在较大不适感,患者依从性较低;PSA、AFP等肿瘤标志物的检测在临床中应用广泛,但是普遍存在灵敏度、特异性不足等问题,出现假阳性和假阴性的概率大。


  林东昕表示,真正有效筛查的方法,要求不仅仅能检测出肿瘤,而且还必须在特定的人群中,通过筛查来降低某种肿瘤的发生率或者是死亡率,或者提高治疗效果,这才是医学上真正有用的筛查。


  突变DNA指标存在局限,DNA甲基化最有前景


  从基因角度出发或许是突破癌症早筛的重要方向。林东昕在论坛中表示,很多癌症发展过程是多阶段、渐进性的过程,以食管癌为例,在各种致癌因素作用之下,食管细胞成为癌变细胞,然后变成低级别的上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变,最后到浸润性癌。


  癌症是一种基因病,发生发展过程中,在细胞形态学改变之前已经发生了基因结构或者功能的改变。那么是否可以用DNA分子的改变来进行筛查,实现形态改变之前就筛查出来呢?所以阐明控制癌变发生过程的关键基因或产物改变,是研发癌症早筛早诊必不可少的基础。


  据了解,目前在基因角度的癌症早筛已有多方面进展,例如运用多基因遗传风险评分指导肺癌个体化筛查方面,南京医科大学等研究人员发现,在吸烟者中,随着遗传风险增加,其5年绝对发病风险呈不断上升趋势,对于高遗传风险人群应降低筛查起始年龄;在非吸烟者中,高遗传风险人群同样具备筛查价值,建议遗传风险最高的1%人群从62岁起进行肺癌筛查。


  再如piRNA在结直肠癌早筛早诊中的应用,根据相关研究,目前piRNA在结直肠癌中的生物学功能和相关的临床研究仍处于起步阶段,但现有的诸多证据表明piRNA在结直肠癌组织的研究极富潜力,例如piR-823、piR-54265等会促进肿瘤的形成,目前研究证明piRNA有机会作为结直肠癌早期检测的非侵入性生物标志物。


  但是林东昕指出,以突变DNA进行癌症早筛也存在一定局限性,对30种肿瘤及正常器官的DNA突变研究显示,>30%的正常组织样本中能检测出肿瘤驱动基因的DNA突变,说明如果用DNA突变作为癌症筛查指标,势必会出现假阳性的结果。


  林东昕进一步表示,在这样情况下,DNA甲基化是目前最有前景的癌症早筛指标,因为正常细胞与癌细胞的DNA甲基化模式有显著差别,提示可能可以用DNA甲基化作为筛查指标,而且癌症早期就有DNA甲基化修饰的改变,另外DNA甲基化比较稳定,可以在血液里通过游离的DNA找到DNA的甲基化。


  例如有相关研究建立了12.8万人的前瞻队列,采集外周血样本后随访16年,其中234人发生了淋巴瘤,基于疾病发生前的cfDNA(游离DNA)甲基化构建肿瘤预测模型,准确率高达96.3%。


  目前国内鹍远生物、泛生子、燃石医学、和瑞基因等企业也在研发基于DNA甲基化等技术的癌症早筛产品。


  但是林东昕表示,其实基于cfDNA甲基化的肿瘤早筛研发也存在部分问题,例如重亚硫酸盐测序的方法比较落后,非从头甲基化测序,特异度很高但灵敏度不太高,国内相关多癌种筛查项目覆盖癌种较少,以及可以用于检测但不能用于筛查等。


  林东昕表示,目前出现了新型的甲基化测序技术——Caberent,一种酶转化法的DNA甲基化测序,具有基因组覆盖度高、具有单碱基分辨率、无需重亚硫酸盐转化、高灵敏度等优势。“同时我们还在做原创性的研究,希望从头构建中国人多种肿瘤的DNA甲基化图谱,我们有相关的资源和肿瘤标本,用这些进行血液里cfDNA甲基化的研究,希望能够全面深度解析各种肿瘤特有和共有的异常DNA甲基化的改变情况,目的是希望找到最好的技术,能让早筛早诊更精准和简便可行,同时做前瞻性队列研究,看最后这些方法能否有真正有效果。”林东昕说。


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