骨肉瘤(Osteosarcoma, OS)是一种高侵袭性骨肿瘤，主要影响儿童和青少年。这种恶性肿瘤与不良临床结果相关，尤其是肺转移。由于其罕见性和生物学异质性，对其分子基础研究有限，阻碍了有效疗法的发展。WW结构域氧化还原酶(WW domain-containing oxidoreductase，WWOX)是一种在人骨肉瘤中经常发生变化的基因，使用Osterix1-Cre转基因小鼠双敲除Wwox和Trp53(DKO)已被证明可加速骨肉瘤发展。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　2024年1月5日，以色列耶路撒冷希伯来大学医学院Rami I. Aqeilan团队在《cell death & disease》杂志发表题为“WWOX promotes osteosarcoma development via upregulation of Myc”的研究论文。本研究通过构建一个可追踪的骨肉瘤小鼠模型，研究了WWOX基因在骨肉瘤发展中的作用，尤其是Myc基因及其靶基因MCM7的调控机制。研究结果表明，BM MSC可能是骨肉瘤的起源细胞，且Myc和其靶基因可能是骨肉瘤发生的早期分子事件，这为骨肉瘤的早期诊断和治疗提供了新的视角。

　　本研究构建了一个可追踪的骨肉瘤小鼠模型，该模型通过单敲除Trp53(SKO)或双敲除Wwox/Trp53(DKO)并表达tdTomato报告基因。通过追踪不同时间点的Tomato表达，研究者在非骨肉瘤携带小鼠骨髓(bone marrow)间充质干细胞(Mesenchymal stem cells ,MSC) (young BM，年轻BM)中检测到早期的tdTomato阳性细胞。分析结果表明双敲除年轻BM细胞(DKO yBM)在体外和体内均表现出致瘤特性，这些双敲除年轻BM细胞的分子和细胞表征揭示了其与骨肉瘤肿瘤细胞的相似性。与单基因敲除年轻BM细胞相比，双基因敲除年轻BM细胞中观察到Myc及其靶基因上调的转录组变化。Myc的染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)分析揭示了Myc在双敲除年轻BM细胞中对Myc靶基因的富集增加，而Myc靶基因在双敲除的年轻BM细胞中上调。双敲除年轻BM细胞中WWOX的恢复降低了Myc蛋白水平。相对于单敲除年轻BM细胞，MCM7(Myc的一个已知靶基因)在双敲除年轻BM中上调。使用辛伐他汀(simvastatin)抑制MCM7表达导致双敲除young BM细胞的增殖和肿瘤细胞生长减少。研究结果揭示了BM间充质干细胞(BM MSCs)是研究骨肉瘤和Myc及其靶标作为WWOX效应器和骨肉瘤发生过程中早期分子事件。

　　本研究强调了WWOX和p53作为肿瘤抑制基因在骨肉瘤(OS)发展中的重要性，Osx1阳性祖细胞中WWOX和p53的联合缺失(双敲除)导致了细胞的转化和生长优势。这种优势至少部分由Myc过表达介导，可能发生在OS细胞增殖和存活的早期阶段。仅p53敲除不足以驱动观察到早期分子变化，WWOX沉默和Myc过表达可能是预防和治疗OS患者的的潜在靶点，为研究OS转化、进展和干预的分子机制提供了细胞和遗传平台。

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