肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，每年有超过 200 万新发病例和 180 万人死亡。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是常见的(近 85%)，如果考虑所有阶段，五年生存率约为 25%。靶向治疗的发展和免疫疗法的引入重塑了晚期非小细胞肺癌的治疗，从而在生存率方面取得了令人瞩目的进展。然而，这种病理学的异质性意味着相当多的患者亚组无法从当前的治疗线中受益。

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　　近日，国外研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“Caloric restriction and metformin selectively improved LKB1-mutated NSCLC tumor response to chemo- and chemo-immunotherapy”的研究论文，研究结果表明，在 NSCLC KRASmut/LKB1mut 肿瘤中，二甲双胍和 CR 确实增强了对化疗和化学免疫治疗的反应，诱导了这些肿瘤无法克服的代谢应激条件。对免疫浸润细胞的分析没有发现TME免疫调节与肿瘤对二甲双胍和CR的反应之间有任何强烈的相关性。

　　研究背景

　　大约 10% 的 NSCLC 在 KRAS 中发生突变，在 STK11/LKB1 中受损，这是一种与预后不良相关的遗传背景，由转移负荷增加和对标准治疗的耐药性引起。LKB1 是一种参与许多生物过程的蛋白质，因其在调节细胞代谢中的作用尤为重要。LKB1 改变导致蛋白质丢失，导致线粒体和代谢功能障碍，使细胞无法对代谢应激做出反应。不同的研究表明，使用二甲双胍和热量限制 (CR) 可以干扰癌症代谢，并同时改变肿瘤微环境 (TME)，刺激从“冷”到“热”的转变。鉴于 KRASmut/LKB1mut 患者的治疗反应较差，以及 LKB1 在细胞代谢中的作用，我们检查了添加二甲双胍和 CR 是否增强了 LKB1 受损肿瘤对化疗或化学免疫治疗的反应。

　　研究进展

　　最初，我们检查了二甲双胍和/或热量限制(CR)是否对具有不同LKB1突变状态的细胞具有不同的影响。我们使用了在我们实验室从转基因小鼠肺结节中获得的两种细胞系，其特征是 KRASG12D mut (K) 和 KRASG12D mut/LKB1del (KL) 遗传背景。为了确定对细胞活力的影响，用 2 mM 二甲双胍和细胞培养基中葡萄糖、谷氨酰胺和 FBS 减少 50% 处理两种细胞系 72 小时。

　　二甲双胍仅在KL细胞系中诱导细胞死亡，与CR联合使用进一步增加了这一作用;相同的条件不影响K细胞系的生长。

　　为了研究表征 K 和 KL 细胞的代谢差异，我们测量了总 ATP 产生率，以区分线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 和糖酵解产生的 ATP 部分。在基础水平上，K 和 KL 细胞系具有相似的 glycoATP 产生率，而 KL 细胞具有更高的 mitoATP 产生率。正如预期的那样，用二甲双胍处理 24 小时诱导两种细胞系中通过 OXPHOS 获得的 ATP 减少，而 CR 不影响 ATP 的产生，与 LKB1 状态无关。二甲双胍和CR的组合在K和KL细胞中产生相似的能量反应，糖ATP产生速率增加。

　　总而言之，我们的研究结果表明，添加二甲双胍和 CR 能够改善 LKB1 受损肿瘤中化疗和化学免疫疗法的抗肿瘤活性，利用它们无法克服代谢应激。二甲双胍与接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的临床结果改善有关，目前，我们正在对 LKB1 受损的 NSCLC 患者进行临床研究，以评估低热量饮食或二甲双胍或两者兼而有之的有效性，以及化学免疫疗法。

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