美国食品和药物管理局(FDA)批准阿伐普利尼用于无法通过手术切除或已扩散到身体其他部位的的成人GIST肿瘤，其中PDGFRA外显子18突变或D842V突变。对于患有PDGFRA外显子18突变的肿瘤患者，这项批准彻底改变了这部分患者的预后。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　目前大部分胃肠间质瘤(GIST)患者可以用伊马替尼治疗，在耐药后可以获益于舒尼替尼等药物。但是，先前批准用于治疗GIST的药物均未在PDGFRA外显子18突变阳性患者中有效。

　　在一项小型临床试验中，阿伐普利尼获得了FDA批准，因为PDGFRA外显子18突变的参与者，有84%的患者缩小或完全消失，另有12%的肿瘤停止生长，对这部分患者来说意义重大!

　　并且阿伐普替尼的治疗反应是持久的。开始治疗一年后，对阿伐普替尼有反应的肿瘤中有74%仍未进展，参加试验的一年后有90%的试验参与者还活着。在患有胃肠间质瘤的人中，常见的部位是胃和小肠，但也可能在胃肠道内或附近的任何地方发现。对于如果无法通过手术完全切除肿瘤或肿瘤已转移，靶向治疗是一种标准治疗方法。

　　目前，高达85%的GIST肿瘤在PDGFRA和KIT这两个基因突变之一。这些突变导致异常KIT和PDGFRA蛋白的产生，从而驱动癌症。这两种蛋白质通常可以通过伊马替尼和类似的药物来关闭，这些药物会阻止蛋白质的活性。但是PDGFRA外显子18突变却很特别，它改变了PDGFRA蛋白的形状，从而阻止了药物与其结合。针对PDGFR[外显子18]突变，以前的“钥匙”都不适合这把“锁”。

　　一项名为NAVIGATOR的早期试验，包括43名PDGFRA外显子18突变阳性GIST的患者，数据显示：有34名(79%)的肿瘤缩小(部分缓解);3名(7%)完全缓解(肿瘤完全消失);5名(12%)的肿瘤停止生长(疾病稳定)。只有一名试验参与者对治疗无反应。常见副作用包括恶心，疲劳和贫血。较严重但较不常见的副作用包括脑血管出血和认知障碍，例如记忆力障碍和精神错乱。

　　美国癌症研究中心(NCI)的约翰格洛德(John Glod)表示，该药物是为基因定义的小型人群设计的。我认为这就是我们的肿瘤学意义所在。格洛德博士专门治疗肉瘤，包括GIST。“我们将癌症进行越来越精准的细致分类，这些新药对这些患者可以很好地起作用。”

　　瑞普替尼是一种II型激酶抑制剂，能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，是一种具有“开关控制”功能的激酶抑制剂，能使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象，进而抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体。瑞普替尼在临床前癌症模型以及初期临床试验中显示出的有效性也验证了瑞普替尼能够抑制耐药GIST患者中的普遍性KIT突变。

　　III期研究(INVICTUS)的数据显示：与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗患者的肿瘤进展或死亡风险降低了85%，中位OS 15.1个月，安慰剂组6.6月，瑞普替尼对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且瑞普替尼表现出较好的耐受性。

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