伊布替尼为小分子BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂，主要用于治疗B细胞淋巴瘤，适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症患者、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

　　1952年，华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生Ogden Bruton发现了一种原发性免疫缺陷——X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。

　　研究发现，在XLA患者体内，B细胞中的一种酪氨酸激酶(BTK)缺乏表达，导致骨髓中的前体B细胞不能发育为成熟B细胞并进入外周血，进而导致XLA患者体内所有同种型的血清免疫球蛋白都明显减少或缺失。

　　为了纪念发现XLA的Bruton医生，人们以他的姓氏命名了这款酪氨酸激酶(即BTK)。此后，科学家们在更多XLA患者的突变分析中检测到了超过800种各式各样的BTK基因异常。这些突破性的发现，可谓是了解原发性免疫缺陷遗传基础的里程碑。从那时起，人们开始关注BTK在B细胞发育和功能中的多种作用。

　　BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是一种膜结合蛋白，存在于除T细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中。

　　BTK是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过激活B细胞表面受体，对B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有重要意义。

　　BTK是BCR通路中重要的一环，BCR通路是成熟淋巴细胞的重要组成部分。BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃，促进恶性B细胞的存活和增殖，导致非霍奇金B细胞淋巴瘤等疾病，是B细胞恶性肿瘤发生发展的关键机制.

　　BTK的活化是一个复杂的过程，其中的关键步骤是BTK向细胞膜的移位。细胞膜上的BCR受到相应配体的刺激被激活后，信号转导激酶PI3K磷酸化并被募集，之后将其膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为第二信使分子肌醇三磷酸(PIP3);随后下游Syk和Lyn等激酶得到激活，共同作用于BTK激酶，调节下游多条信号通路传导，参与B细胞的增殖、分化、抗原呈递等过程.

　　体外与临床实验均表明，BTK参与B细胞恶性肿瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等)与自身免疫病(如类风湿性关节炎与红斑狼疮)，成为治疗血液肿瘤的理想靶点。

　　在III期临床中，选择慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者比较了伊布替尼和奥法木单抗疗效的差距。伊布替尼组OS(总生存率)和ORR均明显高于奥法木单抗组。目前，伊布替尼已被美国NCCN纳入CLL治疗指南。

　　经过III期临床试验，2013年，伊布替尼获美国FDA批准上市，成为一个获得FDA三项突破性治疗指定的药品，用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和染色体17p缺失的慢性淋巴细胞白血病。

　　伊布替尼可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制BTK的活性,还可通过抑制BTK在Tyr223处的自磷酸化来抑制BTK的完全活化，进而抑制BCR信号通路的激活,中断B细胞信号传导通路，从而阻碍其黏着迁移，最终造成B细胞死亡。

　　虽然BTK抑制剂伊布替尼已经开创性地用于治疗B细胞淋巴瘤，但它除了和BTK结合外，还能与ITK、TEC等其他激酶结合，因此造成了出血风险、腹泻、皮疹、房颤、中性粒细胞减少等不良反应。

　　可逆BTK抑制剂不依赖Cys-481，铰链区通过较弱的作用力与BTK蛋白结合后构象发生变换、重排等特定的改变发挥抑制作用，用于治疗对不可逆BTK抑制剂产生耐药的患者。

　　靶向蛋白降解嵌合体是一种依赖泛素蛋白酶体系统，选择性降解靶蛋白的新策略。降解机制是将一端的E3连接酶的配体结合到相应的E3连接酶，另一端靶蛋白配体识别靶蛋白，使之泛素化，进而在蛋白酶体作用下导致靶蛋白被降解。

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