新一代内分泌治疗药物、靶向治疗药物和抗体药物偶联物(ADC)正在改变晚期激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌的治疗格局。在强调精准医疗和个体化治疗的背景下，针对肿瘤进展和耐药分子机制的药物开发已取得显著进展，诸如Elacestrant和Capivasertib等新药物的问世。

　　新型抗雌激素药物，包括口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)和靶向嵌合体的蛋白水解剂(PROTAC)，以及靶向疗法如PI3K-AKT抑制剂和周期蛋白依赖性激酶2/4(CDK2/4)抑制剂，无论是单用还是联用大多已显示出良好的前景。同时，深入理解肿瘤细胞针对新兴药物的耐药分子机制有望在优化抗肿瘤治疗的持续研究中发挥关键作用。

　　背景

　　目前临床上，乳腺癌可根据受体状态和蛋白质的表达分为三种亚型：激素受体阳性(HR+，约占70%)、HER2阳性(HER2+，约占20%)和三阴性(TNBC，约占10%)。作为乳腺癌常见的亚型，深入了解控制HR肿瘤进展的基因组和分子因素，并利用这些见解开发新颖的个体化疗法已成为研究的关键领域。雌激素相关的细胞内信号通路调节着多种基因的表达，这些基因对于细胞存活和增殖至关重要，包括关键的细胞周期调节成分。现代医学致力于管理早期和晚期HR+乳腺癌患者，优先考虑减弱相关内分泌和靶向治疗，同时尽量避免治疗相关不良反应。

　　自1970年代以来，各种雌激素靶向疗法已在临床上广泛应用，包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香化酶抑制剂(AI)和SERD。这些药物通过多种机制干扰雌激素受体(ER)依赖的信号传导。阐明导致对这些治疗方案产生耐药性的基因组和分子机制，一直是过去十年转化研究的重点，开发新颖的个性化治疗策略已成为肿瘤学界的关键优先事项。

　　标准治疗

　　雌激素剥夺疗法一直是早期和晚期HR+乳腺癌的基本治疗方法。绝经前女性的卵巢会产生内源性雌激素，雄激素通过外周脂肪组织中表达的芳香化酶转化为雌激素。表达雌激素受体(ER)的乳腺癌细胞依赖于雌激素的信号激活，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。为此，学界已开发出多种有效的抗雌激素疗法，以期消耗循环雌激素和/或直接靶向ER，从而抑制ER信号传导和乳腺癌的增殖。

　　用于治疗雌激素受体(ER)阳性肿瘤的标准内分泌治疗药物包括几种已获批准的药物。

　　SERM：他莫昔芬

　　通过与ER结合，以组织特异性的方式发挥激动剂或拮抗剂的作用。在乳腺组织中，他莫昔芬表现出抑制ER转录的活性，从而抑制肿瘤生长。他莫昔芬的耐受性良好，常见的不良事件(AE)包括潮热、阴道分泌物，以及静脉血栓栓塞和子宫内膜恶性肿瘤风险的轻微增加(<1%)。

　　芳香化酶抑制剂(AI)：来曲唑、阿那曲唑和依西美坦

　　能够抑制雄激素转化为雌激素。在绝经后患者或使用黄体生成素释放激素调节剂持续卵巢抑制的绝经前患者中，AI可有效降低雌激素水平并降低ER信号强度。研究表明，接受AI治疗的患者在多种临床环境中通常比接受他莫昔芬的患者具有更好的临床结果。AI典型的AE包括潮热、关节痛、阴道干燥和骨密度下降。

　　SERD：氟维司群

　　通过结合并抑制ER，促进该受体泛素介导的分子降解，适用于治疗绝经后或绝经前合并卵巢功能抑制的晚期内分泌敏感乳腺癌。氟维司群通常安全且耐受性良好，常见的AE为潮热和注射部位反应。

　　在HR+转移性乳腺癌中，长期使用抗雌激素治疗会不可避免地导致耐药，根据机制，这些耐药途径可粗略分为ER依赖性和非ER依赖性。

　　乳腺癌细胞能够在保持对ER通路转录活性依赖的同时，获得对抗雌激素治疗的耐药性。这种情况常见于编码ER的ESR1基因发生获得性突变。基因突变导致ER配体结合域改变，并在没有配体激活的情况下启动ER信号传导，同时降低药物结合亲和力。尽管ESR1突变在新发转移性疾病患者中较为少见，但由于持续使用AI所产生的选择压力，在HR转移性乳腺癌患者中的检出率可高达20%-40%。针对携带ESR1突变的乳腺癌患者的治疗选择和结果的改善仍然是一个未满足的需求，许多新兴疗法正在开发中。

　　癌细胞也能实现非ER依赖性的继发耐药，这些机制包括编码受体酪氨酸激酶(如FGFR、EGFR和ERBB2)的基因改变、AKT信号通路(如PIK3CA、PTEN和AKT1)、RAS-MAPK通路(如NF1和KRAS)以及转录因子(如MYC)的改变等。

　　耐药性是一个复杂而不断发展的研究领域。抗雌激素治疗通常与CDK4/6抑制剂联合使用，作为HR转移性乳腺癌患者的一线治疗，了解药物组合的耐药因素在基因组水平上可发挥优化乳腺癌治疗的指导作用。

　　进入临床实践的新型药物

　　Elacestrant

　　随着美国食品药品监督管理局(FDA)于2023年批准Elacestrant(口服SERD类药物)上市，晚期ER+乳腺癌的治疗格局发生了显著变化。

　　在临床前研究中，Elacestrant在单药治疗以及与CDK4/6抑制剂或依维莫司联合治疗时均显示出良好的抗肿瘤活性。此外，Elacestrant在ESR1突变、CDK4/6抑制剂耐药细胞以及患者来源的异种移植物(PDX)模型中活性仍然保留。I期试验的结果表明，Elacestrant的单药治疗在包括ESR1突变、既往接受过CDK4/6抑制剂和/或SERD治疗的患者中均具有临床活性，并且AE可耐受。

　　这些结果促使了III期EMERALD试验的开展，该试验旨在探索Elacestrant与标准内分泌单药治疗在CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群经治后疾病进展的晚期ER+乳腺癌患者中的疗效及安全性。结果显示，Elacestrant显著改善了未经选择的患者的无进展生存期(PFS)(HR 0.70，95% CI 0.55-0.88;P = 0.002)，而 ESR1 突变患者则获得了更显著的获益(HR 0.55，95% CI 0.39-0.77;P = 0.0005)。

　　研究组和标准治疗组均普遍报告AE，常见的AE包括疲劳、关节痛、恶心和呕吐以及转氨酶升高。目前，EMERALD试验的总生存期(OS)数据尚不成熟。

　　探索中的药物

　　Camizestrant

　　Camizestrant(口服SERD类药物)在ER+乳腺癌的实验室模型中显示出显著的ER降解和抑制以及相应的抗肿瘤活性。研究表明，Camizestrant在ESR1野生型和ESR1突变型癌细胞及患者衍生肿瘤(PDX)模型中均表现出抗增殖活性。此外，Camizestrant与其他临床相关药物联合使用时也展现出活性，包括CDK4/6抑制剂以及靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物(如Capivasertib、Alpelisib和依维莫司)。

　　在I期SERENA-1试验中，Camizestrant单药治疗显示出在晚期HR+乳腺癌患者中具有临床获益和良好的耐受性。II期SERENA-2试验则评估了Camizestrant单药治疗与氟维司群的疗效，约一半的受试者曾接受CDK4/6抑制剂治疗，36.7%的受试者在基线时检测到ESR1突变。结果显示，75 mg Camizestrant组的中位PFS显著延长(7.2 vs 3.7个月;HR 0.58，90%CI 0.41-0.81;P = 0.012)，而150 mg剂量组的中位PFS也较氟维司群显著延长(7.7 vs 3.7个月;HR 0.67，90% CI 0.48-0.92;P = 0.016)。

　　与EMERALD试验的结果相似，Camizestrant在ESR1突变肿瘤患者中的疗效较为显著(75 mg剂量的中位PFS为6.3个月，校正HR为0.33，90% CI 0.18-0.58和0.55;150 mg剂量为9.2个月，校正HR为0.55，90% CI 0.33-0.89;而氟维司群中位PFS为2.2个月)。相比之下，对于未检测到ESR1突变的患者，无论接受哪一个剂量水平的Camizestrant治疗，其中位PFS与氟维司群组未观察到显著差异。

　　对ESR1突变乳腺癌受试者预后的探索性分析结合了75mg和150m剂量组的数据，证实Camizestrant与氟维司群相比获益更大(中位PFS：8 vs 2.2个月;HR 0.44，90% CI 0.28–0.68)。与具有多个ESR1突变的肿瘤(4.7个月)相比，携带单个ESR1突变的肿瘤(12.9个月)对Camizestrant的缓解持续时间更长。

　　在安全性方面，75 mg Camizestrant组(12.2%)和氟维司群组(13.7%)之间≥3级AE的发生率相似，而150mg Camizestrant组患者发生率更高(21.9%)。与该研究药物相关的AE包括心动过缓(13.6%)和视力障碍(18.4%)，均为1级和2级。

　　Imlunestrant

　　Imlunestrant(口服SERD类药物)，在临床前模型中显示出显著的抗增殖活性。当与临床相关的靶向药物联合使用时，体外和体内均观察到协同或加合成活性。

　　在Ia/Ib阶段的EMBER试验中，对比了imlunestrant单独使用或与阿贝西利±AI及靶向PI3K通路药物联合使用的疗效。结果显示，在114例接受过多次治疗的晚期ER+乳腺癌患者中，imlunestrant展现出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。其中，93%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，52%的患者接受过氟维司群治疗。常见的AE包括腹泻、疲劳和恶心，主要为1级和2级。

　　值得注意的是，QTc延长和心动过缓是与SERD的潜在AE，但在使用imlunestrant时并未观察到。基于此积极结果，III期EMBER-3试验正式开展，该研究旨在比较Imlunestrant和研究者选择的内分泌疗法、以及Imlunestrant联合阿贝西利相较于Imlunestrant单药治疗ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　Giredestrant

　　Giredestrant是一种新型口服SERD，研究表明其能够有效抑制ER+乳腺癌细胞及异种移植物的生长。在体外和体内模型中，Giredestrant对携带ESR1突变的肿瘤表现出额外的活性。

　　根据Ia/Ib期GO39932临床试验数据，在既往接受过治疗的局部晚期和/或转移性ER+/HER2-乳腺癌的患者中，Giredestrant单药治疗的疗效和耐受性取得了积极结果，试验中还评估了其与CDK4/6抑制剂联合使用的效果。

　　在入组患者中，约20%和65%分别曾接受过氟维司群和/或CDK4/6抑制剂的治疗。在111例接受单药Giredestrant治疗的患者中，48.6%观察到临床获益(定义为肿瘤缓解或疾病稳定≥6个月)，其中大多数患者(86.4%)的每日剂量为30mg或90-100mg。研究中约一半的患者基线时肿瘤携带ESR1突变，在该亚组中，30mg剂量组的临床获益率(CBR)达到61.9%。

　　72例患者(64.9%)出现了与Giredestrant相关的AE，常见的包括疲劳、关节痛、恶心、心动过缓、血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高、腹泻和潮热;其中4例患者需要剂量减少。所有心动过缓事件均为1-2级，且被认为与剂量相关。

　　在II期acelERA试验中，研究人员评估了每日30mg Giredestrant与研究者选择的内分泌治疗(氟维司群或AI)作为ER+/HER2-患者的二线或三线治疗的疗效。该研究共招募303例患者，其中71%曾接受过一种治疗，约40%的ctDNA可评估患者在基线时存在可检测的ESR1突变。主要分析结果显示，Giredestrant组的PFS有改善的趋势，但在整个队列及ESR1突变肿瘤亚组中均未达到统计学显著性(HR 0.81, 95% CI 0.60-1.10; P = 0.18)。

　　Lasofoxifene

　　Lasofoxifene是一种新型口服SERM，在临床前研究中，该药物被证明在乳腺癌细胞中可作为具有抗增殖活性的ER拮抗剂，尤其是在ESR1突变模型中表现突出。

       莫昔芬不同，Lasofoxifene不会因其组织特异性ER抑制作用而增加子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险。这些发现促成了随机II期ELAINE-1试验的开展，该试验评估了Lasofoxifene与氟维司群在接受AI和CDK4/6抑制剂治疗后进展的ESR1突变、ER阳性转移性乳腺癌女性患者中的疗效。

　　与氟维司群相比，Lasofoxifene在中位PFS方面呈现更优趋势，尽管这种差异未达到统计学显著性(5.6 vs 3.7个月;HR 0.7，95% CI 0.43-1.13;P = 0.14)。转化分析的结果显示，Lasofoxifene在ER的抑制能力方面表现优异，82.9%的乳腺肿瘤的ESR1突变等位基因频率(MAF)降低，而氟维司群治疗的肿瘤中仅有61.5%出现MAF降低。在ESR1 Y537S突变系列的肿瘤中，Lasofoxifene与86.7%的患者Y537S等位基因负荷的减少相关(15例中有13例，MAF中位数降低89.1%)，而氟维司群组中仅有38.9%的患者(18例中有7例，MAF中位数增加82.3%)显示出类似的结果。

　　Lasofoxifene主要AE包括关节痛、疲劳、潮热和恶心等症状，大多为1-2级。

　　Vepdegestrant

　　Vepdegestrant是一种口服双功能蛋白降解剂，通过与ER结合并介导与E3泛素连接酶复合物的相互作用，促进蛋白酶体对ER的降解。

　　在I期临床试验中，评估了单药vepdegestrant在经多线治疗的转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效，纳入在接受一或多种CDK4/6抑制剂及两种或多种既往内分泌治疗后出现疾病进展的患者。在I期剂量扩展队列(剂量范围为30-700 mg)中，vepdegestrant为41%的患者带来了临床获益。

　　在VERITAC试验的II期剂量扩展队列中，入组患者需接受过一种或多种既往内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗，并接受200 mg或500 mg剂量的vepdegestrant治疗。结果显示，38%的患者达到临床获益，中位PFS为3.7个月。针对ESR1突变队列的亚组分析显示，该患者群体CBR为51.2%，中位PFS为5.7个月。

　　Vepdegestrant常见的AE包括1-2级的恶心、疲劳、关节痛、便秘和潮热。值得注意的是，有一例患者因QTc间期延长而停止治疗。以上结果促成了两项III期临床试验的开展(NCT05654623 和 NCT05909397)。

　　Palazestrant

　　Palazestrant是一种新型完全ER拮抗剂(CERAN)和SERD通过阻断ER信号传导，在临床前研究中展现出显著的抗肿瘤活性。CERAN通过靶向ER的激活功能来抑制信号传导，与SERD和SERM相比，CERAN类药物在乳腺肿瘤中能够更饱和化地结合ER。作为单一疗法或与CDK4/6抑制剂联合使用，Palazestrant能够有效抑制ER阳性乳腺癌细胞及异种移植物的增殖。此外，在ESR1野生型和ESR1突变型模型中，该药物的抗肿瘤活性优于氟维司群。

　　在I/II期剂量递增和扩展试验中，研究者根据反应和安全性数据选择了120mg的剂量用于II期测试，测试范围为30-300mg。在剂量扩展队列中，接受Palazestrant治疗患者的CBR为40%，中位PFS为4.6个月;而在ESR1突变患者中，CBR增加至52%，中位PFS延长至5.6个月。常见AE包括恶心、呕吐、便秘或腹泻、疲劳及中性粒细胞减少。6例患者在治疗约1-2个月时出现4级中性粒细胞减少症;其中3例在治疗中断后血细胞计数恢复，并在剂量减少后再次出现中性粒细胞减少，另外3例在停药后计数恢复。

　　OPERA-01是一项III期临床试验，旨在评估Palazestrant与标准内分泌单药治疗在既往接受抗雌激素治疗后进展的晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，目前正在招募患者(NCT06016738)。