2025年1月7日，注射用博度曲妥珠单抗(注射用A166，抗HER2 ADC)的第二项新药上市申请(NDA)正式获得中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理，用于既往至少接受过一种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者。该申请是基于博度曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗(T-DM1)治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的KL166-III-06 III期研究所取得的积极结果。

　　HER2阳性晚期乳腺癌未被满足的临床需求，亟待解决

　　乳腺癌是严重威胁全球女性健康的常见的恶性肿瘤之一。2022年中国新发乳腺癌病例约35.7万，死亡病例约为7.5万。在每年新发乳腺癌病例中，约3%~10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%。HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20% ~ 30%，具有恶性程度高、侵袭性强、早期易复发转移、预后差的特点。

　　近年来，得益于大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等抗HER2靶向治疗药物的出现，HER2阳性乳腺癌的预后得到显著改善。尤其是抗体偶联药物(ADC)的问世，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择和希望。然而，在中国，针对HER2阳性乳腺癌目前仅有两款ADC药物获批上市，分别是T-DM1(其有效载荷为微管抑制剂DM1)和T-DXd(其有效载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd)，临床中仍然存在疗效不足或由于特殊不良事件部分患者无法使用的情况，患者的治疗药物选择仍然受限，仍存在未满足的临床需求。因此，亟需开发不同类型载荷的HER2 ADC药物，进一步提高患者的临床获益，为中国患者提供更多的差异化治疗选择。

　　创新ADC药物A166，独特结构铸就未来治疗潜力

　　ADC是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物(有效载荷)通过连接子偶联而成的药物，兼具单克隆抗体的高特异性与细胞毒药物的强效活性，能够对肿瘤细胞进行精准的“靶向”杀伤，有效提高抗肿瘤治疗的获益风险比。A166是第三代靶向HER2的创新ADC，采取高载荷低毒性药物抗体比(DAR)设计，通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子(微管抑制剂海兔毒素衍生物5，Duo-5)定点偶联至HER2抗体，毒素类型与T-DXd(拓扑异构酶抑制剂)不同。这种独特的结构设计有助于提升ADC的稳定性，降低毒素脱落率，提升耐受性和安全性，从而提高药效。

　　A166特异性结合肿瘤细胞表面的HER2，并被肿瘤细胞内吞后，在胞内释放毒素分子Duo-5，Duo-5可诱导肿瘤细胞周期阻滞在G2/M期，引起肿瘤细胞凋亡。不仅如此，A166靶向结合HER2后也可抑制HER2介导的信号渠道，且具有抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)活性。在多种人源肿瘤细胞或患者源肿瘤组织异种移植瘤模型中，A166均表现出显著的抗肿瘤活性，且呈剂量依赖性。

　　A166治疗HER2阳性晚期乳腺癌，疗效显著，安全性良好

　　早在2020年，ASCO年会就已公布了A166针对局部晚期/转移性实体瘤患者的人体试验数据。结果显示，在可评估的27例患者中，部分缓解(PR)率为26%，疾病稳定(SD)率为33%，总疾病控制率(DCR)为59%。

　　之后，2021年和2022年ASCO相继报道了A166治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究初步结果及更新数据，在A166有效剂量4.8mg/kg下，可疗效评估的HER2阳性乳腺癌患者客观缓解率(ORR)达73.9%，中位无进展生存期(PFS)达12.3个月;有效剂量6.0mg/kg组的ORR与PFS分别为68.6%和9.4个月。患者在使用A166之后，肿瘤发生快速、深度缓解。在安全性方面，A166不良反应整体可控，与同类药物相比，在血液学、胃肠道、肝肾功能等方面具有差异化安全性优势。

　　不仅如此，A166关键单臂II期临床试验KL166-II-02数据显示，A166在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出了显著的差异化优势，整体不良反应可控。患者可以在治疗早期即可观察到较好的疗效反应，提示A166为患者的快速缓解带来了希望。基于此，2023年5 月 11 日，A166NDA获NMPA受理，用于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。值得一提的是，这是针对乳腺癌申报上市的国产抗HER2 ADC。

　　本次A166 NDA获受理是基于其确证性Ⅲ期临床KL166-Ⅲ-06研究，这是一项头对头对比A166(4.8mg/kg，Q3W)与恩美曲妥珠单抗(T-DM1，3.6mg/kg，Q3W)治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的随机、开放、对照、多中心Ⅲ期临床试验。

　　本研究纳入受试者的基线特征符合当前中国临床治疗现状，期中分析数据提示，盲态独立中心评审(BICR)评估的PFS达到方案设定的期中分析边界值。相比T-DM1组，A166组在BICR评估的PFS上具有显著统计学意义和临床意义的改善。而且，A166整体安全性可控，同前期试验。与T-DM1相比，除眼部不良事件外，A166的其他不良事件发生率均较低。

　　综上可见，A166在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中疗效更优，整体安全可控，有望为本次NDA适应症人群提供新的治疗选择。

　　小结

　　作为抗HER2领域的创新ADC，A166以其独特的结构设计，在临床研究中已展现出卓越的疗效和可控的安全性。此次NDA适应症在之前的基础上进一步将A166的治疗时机前移，有望为更多HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗武器，带来全新的希望。期待A166尽快上市，让HER2阳性乳腺癌患者能够从中获益，改善他们的生存预期和生活质量。