奥希替尼联合吉非替尼是一种针对存在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。以下是对这种联合治疗方式的详细分析：

一、药物背景

1. 奥希替尼（AZD9291），商品名泰瑞沙，由阿斯利康公司研发，是全球第一个上市的第三代EGFR-TKI，也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的抗肿瘤靶向药物。奥希替尼不仅可以有效对抗T790M突变，还可以对抗EGFR敏感突变，克服了第一、二代EGFR-TKI耐药性和选择性问题。

2. 吉非替尼是第一代EGFR-TKI，对存在EGFR突变的NSCLC也显示出非常好的抗肿瘤效果和可接受的毒副反应。

二、联合治疗机制

EGFR通路的再次突变是EGFR-TKIs常见的获得性耐药机制。奥希替尼耐药产生的EGFR C797S突变对吉非替尼治疗是敏感的；而吉非替尼耐药产生的EGFR T790M突变对奥希替尼治疗是敏感的。因此，科学家提出将两种药物联合使用，以最大程度地遏制耐药发生。

三、临床研究结果

一项I/II期临床研究探讨了奥希替尼联合吉非替尼在晚期EGFR+ NSCLC中的可行性。研究入组的是确证存在EGFR突变的晚期NSCLC病人，通过剂量爬坡试验，最终确定的方案是吉非替尼250mg每日一次口服，奥希替尼80mg每日一次口服。

研究结果显示，联合治疗安全可耐受，存在可行性。约3成病例出现3级及以上治疗相关不良事件，但尚未观察到4~5级不良事件发生。在疗效方面，接近9成病灶缩小达到客观缓解标准，所有病例均达到疾病控制。中位随访时间15.3月时，估测中位无进展生存期（PFS）为22.5月。

此外，研究者还检测了细胞游离DNA（cfDNA）中EGFR突变的清除情况。结果显示，在治疗2周时，约9成EGFR+已检测不到，且几乎清除幅度达100%。后续随访也一直未检出EGFR+。

对目前随访过程中发生耐药的病例，研究者采用二代测序（NGS）对其耐药机制进行探索，结果未发现包括C797S和T790M在内的已知EGFR二次突变，说明奥希替尼和吉非替尼联合可能从分子水平上遏制了EGFR二次突变的发生。

四、总结与展望

奥希替尼联合吉非替尼为EGFR突变NSCLC患者提供了一种新的治疗策略。这种联合治疗方式在临床试验中显示出良好的安全性和初步疗效，能够快速清除血浆的EGFR突变，并可能从分子水平上遏制EGFR二次突变的发生。

然而，目前奥希替尼和吉非替尼联合应用方法还处于初期阶段，一线用于EGFR+ NSCLC的PFS及OS数据还未成熟。因此，大样本、多中心III期临床确证试验还有待进一步开展。未来随着研究的深入和更多数据的积累，这种联合治疗策略有望成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择之一。

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