如何利用多种抗体疗法来攻克癌症及艾滋病

　　如今，癌症和艾滋病可谓是人们所面对的两大棘手的疾病难题，当然为了攻克这两种疾病，科学家们也在不断探索，不断开发新型疗法来治疗这些疾病；近些年来，随着科学家们研究的深入，他们开发出了特殊的抗体疗法来治疗癌症和艾滋病；近日，斯克里普斯研究所就开发出了新型的抗体药物偶联药物来治疗癌症，研究者发现，他们所开发的这种抗体-药物键合物（ADCs）药物有望治疗一些实体瘤和血液癌症。

　　此外，发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇研究报告中，来自洛克菲勒大学的科学家们通过研究证实，三种抗体的组合疗法能够完全抑制HIV感染小鼠体内的病毒复制。

　　那么近年来科学家们如何利用抗体疗法来有效治疗遏制癌症和艾滋病呢？本文中小编对此进行了盘点，分享给各位！

　　【1】Science子刊：双靶向抗体CT16靶向肿瘤干细胞肿瘤干细胞（cancer stem cell， CSC，也译作癌症干细胞，癌干细胞）被认为使肿瘤能够进化，这是因为它们具有不稳定的基因组，容易发生转移，而且很难被摧毁。癌症的干细胞理论提示着常规的化疗和放疗仅根除非CSC癌细胞，但是留下能够维持癌症的CSC。

　　在一项新的研究中，来自中国第二军医大学和复旦大学的研究人员描述了一种新的抗体疗法可能能够导致肿瘤缩小和靶向CSC。他们描述一种被称作CT16的二合一抗体。该抗体似乎抑制表皮生长因子受体（EGFR）通路和Notch通路。这两个通路参与癌细胞生长。他们也在小鼠体内测试了这种抗体，并且获得了类似的发现。相关研究结果发表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency”。

　　论文共同通信作者、第二军医大学助理研究员胡适（Shi Hu）博士在发送给《科学家》杂志的电子邮件中写道，“我们构建出一种被称作CT16的双靶向抗体，该抗体能够识别EGFR和Notch。近期的研究和我们的数据都提示着CT16抑制EGFR通路和Notch通路，因而抵抗CSC。”

　　【2】三项研究证实合成HIV包膜模拟物有望诱导广谱中和HIV抗体产生在两项新的研究中，来自美国、南非和马拉维的研究人员描述了保护性HIV抗体产生途径和一种有潜力通过疫苗接种诱导这些抗体产生的合成HIV包膜模拟物。 论文共同通信作者、美国杜克人类疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute， DHVI）主任Barton F. Haynes博士说，“HIV-1疫苗的目标是诱导广泛中和抗体产生。诱导这些所需抗体的一种策略是发现一种方法开发这些所需抗体识别的HIV包膜结构的一小部分。如今，我们证实这个策略是可能的。”

　　在第一项研究中，Haynes和同事们（包括来自DHVI的Mattia Bonsignori博士）花了5年的时间追踪了导致广泛中和抗体在一名HIV感染者体内产生的一系列事件。

　　这些研究人员发现这名感染者的免疫系统对HIV病毒作出的反应是利用不同B细胞谱系之间不同寻常的合作诱导广泛中和抗体产生。这种抗体产生过程也涉及获得一种罕见的遗传变化，这种遗传变化对保护性抗体活性是至关重要的。相关研究结果发表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Staged induction of HIV-1 glycan–dependent broadly neutralizing antibodies”。

　　【3】Nature：早期抗体免疫疗法有望诱导长久的抗HIV免疫反应尽管有25多种控制艾滋病病毒（HIV）的药物，但是这种病毒仍然是世界上的最大健康问题之一。现存疗法面临的多种挑战之一是潜伏性的HIV总是躲在幕后，一旦治疗中止，它就准备攻击免疫系统。

　　如今，来自美国国家卫生研究院和洛克菲勒大学的一项新的研究提示着在HIV感染后立即利用两种抗HIV抗体加以治疗能够让免疫系统有效地控制这种病毒，从而在很长的时间内阻止它反弹。相关研究结果于2017年3月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV”。

　　论文共同通信作者、洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Michel Nussenzweig说，“这种疗法能够诱导强效的抗HIV免疫反应，允许宿主控制这种感染。正如某些癌症免疫疗法那样，它是利用免疫系统的天然防御机制发挥作用的。”

　　这项研究是利用猿猴-人类免疫缺损病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）在猴子体内开展的。尽管这种SHIV感染并不会准确地模拟人HIV感染，但是这些发现提示着人们应当通过控制HIV和增强可能能够控制病人体内的HIV感染的免疫反应开发出一种治疗这种病毒感染的免疫疗法。

　　【4】NEJM：突破！单克隆抗体药物治疗恶性白血病疗效或明显优于化学疗法日前，刊登在国际著名杂志New England Journal of Medicine上的一篇研究报告中，来自21个国家的101个研究中心的研究人员进行了一项III期临床试验，结果表明，在治疗恶性急性淋巴细胞白血病（ALL）上，单克隆抗体药物博纳吐单抗（Blinatumomab）要比标准的化学疗法更为有效。

　　该项研究由安进公司以及德州大学安德森癌症中心等机构的研究人员进行，研究者将18岁及以上的405名患者指定接受博纳吐单抗治疗或化疗治疗，结果表明博纳吐单抗治疗组患者的总体生存期明显延长了，患者的生存中值达到了7.7个月，而化疗组患者仅为4个月；同时博纳吐单抗治疗组患者疗法后12周内的疾病缓解率也提高了，有34%的患者达到了完全缓解率，而化疗组仅为16%，同时研究者还发现，博纳吐单抗治疗组患者的治疗副作用率也较低。

　　在过去三十年里，利用密集性化疗策略治疗体系能够明显改善新诊断ALL患者的预后表现，而且患者的疾病完全缓解率能够达到85%至90%，患者的长期生存率能够达到30%至50%，但很多B细胞型的ALL患者最终会出现疾病复发而且会死于一系列并发症，国际上公认的标准治疗手段就是帮助患者长时间维持疾病缓解，以便于患者能够接受同种异体或供体捐献的干细胞移植进行治疗。

　　【5】Nat Med：重磅级研究！新型抗体药物或有望彻底治疗HIV感染近日，来自洛克菲勒大学的研究人员开发出了一种新型的生物制剂，其或许有望作为靶向作用HIV的潜在疗法，相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上；这种名为10-1074的药物或许就能够为研究人员提供一种新方法来抑制HIV高风险个体机体的病毒感染。

　　研究者表示，这种药物属于广谱中和性抗体（broadly neutralizing antibodies， bNAbs），这类抗体天然状况下存在于HIV感染者机体中，虽然有这种抗体，但患者机体的免疫系统却并不能有效抵御病毒；研究人员Till Schoofs说道，这项研究是药物10-1074进行的首个人类临床试验，相比其它抗体而言，该抗体能够同病毒的不同部位结合，此外，该抗体也是目前研究人员鉴别出的最具有潜力的广谱中和性抗体。

　　如今研究人员能够利用抗逆转录病毒疗法来抵御HIV感染，这种抗逆转录病毒疗法体系在20世纪90年代开始使用，尽管其能够挽救很多HIV感染者的生命，但抗逆转录病毒药物也存在一些明显的缺点，其往往会引发一些副作用，而且患者需要终生服药，这就是为何研究人员需要继续寻找方法来抵御HIV的原因了，研究人员希望能够利用广谱中和性抗体来作为一种治疗HIV感染的替代性疗法。

　　【6】Cancer Res：科学家开发具有抗癌作用的新抗体 展现免疫治疗希望美国南卡罗莱纳医科大学的研究人员最近设计了一种以抗体为基础的治疗方法能够靶向引起癌症的TGFβ。

　　TGFβ是一种细胞因子既可以调节细胞周期也可以被调节Τ细胞（Treg）当作一种信号用以告诉免疫细胞不要攻击正常细胞。TGFβ也是一个得到广泛研究的癌症细胞因子，恶性肿瘤会释放大量TGFβ帮助癌细胞快速分裂同时借助Treg抑制免疫细胞对癌细胞的杀伤。但是由于正常细胞不能缺少TGFβ，因此很难设计靶向TGFβ的治疗方法来治疗癌症。

　　GARP是目前唯一一种已知可以允许TGFβ停留在细胞表面的受体，GARP能够帮助细胞储存TGFβ，并且非常重要的是，GARP能够结合并激活TGFβ。这是否也是癌细胞储存再释放TGFβ的一种方式呢？

　　在这项发表在国际学术期刊Cancer Research上的新研究中，研究人员报道称GARP在人类乳腺，肺和结肠肿瘤的活检样本中存在更高表达，他们认为GARP的高表达提供了对增强肿瘤生长所需TGFβ的储存能力。

　　【7】Nat Med：广泛中和抗体为HIV疫苗开发铺平道路少量HIV感染者产生具有令人吃惊效应的抗体：这些抗体不仅抵抗这些人体内自身携带的HIV毒株，而且也抵抗在全世界传播的不同HIV亚型。如今，在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员揭示出哪些因素导致人体形成这些被称作广泛中和抗体（bnAbs）的抗体，因而为开发HIV疫苗开辟新的途径。相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Determinants of HIV-1 broadly neutralizing antibody induction”。

　　从HIV研究中，我们知道大约1%的HIV感染者产生抵抗不同HIV毒株的抗体。这些bnAbs结合到HIV表面上很少发生变化且在不同HIV毒株中是相同的结构上。这些被称作“突起（spike）”的由糖和蛋白组成的复合体是唯一的来自HIV本身的而且能够被免疫系统通过抗体发动攻击的表面结构。由于这些抗体的广泛影响，它们成为开发有效地抵抗HIV的疫苗的基石。

　　【8】两年两篇Nature两篇Science，揭示HIV广泛中和抗体3BNC117的强效作用多年以来，科学家们在治疗HIV感染时一直面临一个棘手的问题：HIV在人体中变异迅速，随着时间的推移，将会减少治疗的有效性。

　　再者，开发出的抗逆转录病毒药物（ARV）---延缓HIV体内复制的药物组合---已极大地改变了对HIV感染的治疗。曾经一度被宣判为死刑的HIV感染如今变成一种慢性疾病：病人能够携带HIV存活数十年。

　　但是这种疗法也有不足之处。它的副作用包括肾脏问题、骨密度下降和胃肠道问题。如果一个人停止他或她的治疗，甚至只是少服用几剂药物，人体内的HIV病毒水平就能够快速反弹。

　　来自美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Michel Nussenzweig团队在2011年从一名HIV感染者---这名感染者的免疫系统通过阻止HIV感染和破坏一种特定的被称作CD4 T细胞的免疫细胞而能够很好地中和血液中的HIV---体内分离出一种新型的HIV广泛中和抗体3BNC117。

　　【9】PNAS：“神奇”抗体将癌细胞变为杀伤性免疫细胞使其自相残杀近日，来自美国斯克利普斯研究所的研究人员发现一种将白血病细胞变成杀伤性免疫细胞的新方法。这一重大发现将促进白血病以及其他癌症治疗新方法的开发。相关研究结果即将发表在国际学术期刊PNAS上。

　　研究人员表示："这是一种全新的癌症治疗方法，我们将尽快在病人身上进行进一步验证。"意想不到的作用

　　该研究团队一直在建立和筛选大规模抗体库方面进行探索，旨在利用大规模筛选的方法找到能够结合特定靶向目标或激活特定受体的治疗抗体。在过去几年中，他们已经成功发现了一些能够激活骨髓细胞受体的抗体药物，这些抗体能够激活未成熟骨髓细胞的生长因子受体，诱导它们形成特定血细胞类型。

　　【10】三抗体联用 肺癌不再回来

　　肺癌是世界范围内导致癌症相关死亡的头号杀手，目前每年大约有159万人死于肺癌，而事实上这一数字的出现很大程度上是因为治疗后出现癌症复发所导致。导致癌症复发的因素比较复杂，其中对化疗药物及其他药物的抵抗是导致癌症复发的一个非常重要的因素。

　　近日，来自魏茨曼科学研究所的研究人员在国际学术期刊science signaling发表了一项最新研究进展，他们提出利用三叉型治疗策略可能对于防止肺癌复发具有重要作用。

　　研究人员指出，他们在一些临床病例中发现，对一些携带EGFR突变的病人进行靶向EGFR信号途径的药物治疗，但一些病人会在一年之内出现癌症复发，同时还会出现另一个EGFR突变，随后，研究人员又应用另一种靶向EGFR的抗体药物进行治疗，结果仍不乐观。为解释这一药物抵抗现象，研究人员进行了进一步深入研究。

　　【11】Cell：抗体注射疗法可实现癌症的长期免疫保护在治疗肿瘤的过程中我们可能会使用被动注射肿瘤特异性抗体的方法。这种方法的原理是依靠抗体的中和效应将病原体进行识别，从而进一步被体内的巨噬细胞吞噬消灭，即"抗体依赖性的细胞毒性效应（ADCC）"。所以说，本质上这是一种短期的治疗方法。这一特点导致ADCC无法对肿瘤造成持续性的免疫效应。

　　新的技术的出现帮我们寻找，鉴定肿瘤特异性的抗原，包括一些在肿瘤发生过程中新出现的抗原物质（neoantigens）。在最近的一项研究中，来自美国洛克菲勒大学的Jeffrey V. Ravetch与David J. DiLillo通过一种肿瘤特异性抗原的模型分析了被动注射抗体是否能够引起后续的免疫反应。

　　首先，他们建立了一类特殊的小鼠肿瘤模型，该小鼠以B6为背景，随后向体内移植带有人特异性标签：hCD20（neoantigen）的小鼠EL-4淋巴癌细胞。之后，作者对这一小鼠进行被动的anti-hCD20的抗体注射治疗。结果显示，野生型小鼠在接受抗体治疗后能够从EL-4癌症中存活，而对照组（PBS注射）则快速死亡。类似地，缺乏FcR的小鼠即使在抗体注射治疗后也像对照组一样快速死亡。