Osimertinib治疗TKI耐药的晚期NSCLC值得期待

　　日前，2015世界肺癌大会公布了AURA2试验的结果。结果显示应用三代TKI药物osimertinib治疗已接受过抗EGFR治疗并发生进展的晚期NSCLC有较高的应答率。并且相关不良事件发生率较低。

　　2015年世界肺癌大会公布的Ⅱ期临床试验AURA2试验的结果显示1，三代TKI药物osimertinib（AZD9291）对前线抗EGFR治疗产生抗性的EGFRT790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）表现出71%的客观应答率（ORR）。

　　研究数据

　　ORR由2例完全应答和139例部分应答组成。疾病控制率为92%，大于6周的病情稳定率为21%。中位随访6.7个月后，中位无进展生存（PFS）为8.6个月，中位应答持续时间为7.8个月（27%死亡率）。

　　研究作者TetsuyaMitsudomi博士介绍道：“AZD9291在各线治疗中均表现出高ORR和值得期待的PFS。治疗相关的3级及以上的不良事件发生率很低，仅有7名患者由于不良事件停药。”

　　Ⅱ期临床试验AURA试验的结果显示2，osimertinib在接受过治疗的EGFRT790M突变NSCLC患者的OOR为61%（n=201）。AURA2试验在此基础上增加了患者数量，而结果显示ORR有所增加。但本届WCLC会上，AURA试验虽然汇报了结果，但PFS和应答持续时间的结果尚未公布。

　　这两项研究是osimertinib作为新药临床应用的理论基础。据该药的开发商阿斯利康表示，osimertinib已于今年早些时候提交给FDA审批，并获得了优先审批资格。按照优先审批的时间表，FDA将会在2016年第一季度作出对该药的决定。

　　“数据支持了我们加速开发AZD9291的策略，从第一个以人类为试验对象的研究到现在，AZD9291正在以前所未有的速度申请FDA和其它管理机构的审批。目前AZD9291在世界各国的监管机构中接受审批，我们推广这个新药的程序也正在步入正轨，以尽快满足市场需求。”阿斯利康全球医学中心肿瘤部门的领导者AntoineYver介绍道。

　　携带EGFR突变的NSCLC患者通常能对一代EGFR抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）应答，在某些情况下，应答时间还能有所延长。然而几乎全部患者最终都会对其产生抗性。大约50%-60%的情况下，抗性与EGFRT790M突变相关。Osimertinib是一种口服不可逆EGFR-TKI，能够选择性的作用于敏感性EGFR和T790M抗性突变的情况。Ⅰ期临床的阳性结果促使Ⅱ-Ⅲ期临床试验开始进行，包括一个研究对象为已接受过抗EGFR治疗并产生抗性的患者的试验。

　　AURA2试验招募了210位局部进展期或转移性NSCLC患者，患者均接受过EGFR-TKI并出现进展。所有患者均为T790M抗性突变阳性。患者接受每天一次80mg的AZD9291，持续到疾病进展。主要终点为ORR。患者中位年龄为64岁，大部分为女性（70%），将近2/3患者为亚裔，3/4患者无吸烟史，96%为腺癌。患者中位接受的早期治疗为一线，但区间为一线-九线。1例患者仅携带T790M突变，2/3患者外显子19缺失，1/3患者携带L858R突变。

　　各预设亚组中，治疗的客观应答率是基本一致的，从59%-78%。仅L858R患者对osimertinib治疗应答率低于总体应答率（59%），因而可能获益较差。治疗6个月时7无进展生存率为70%，9个月时无进展生存率为48%。

　　29%患者发生了3级以上不良事件，包括11%的患者发生药物相关不良事件。由于不良事件导致的停药率为3%，一例药物不良事件相关死亡。各级不良事件中，最常见的是腹泻（39%）、皮肤干燥（25%）、皮疹（23%）、恶心，以及甲沟炎、便秘、皮肤瘙痒和乏力（各15%）。以上这些不良事件中，仅腹泻在两位患者身上达到3级及以上程度。特异性不良事件的发生率结果如下：间质性肺病为2%（1%为3级及以上），高血糖症为1%，QT间期延长为5%（2%为3级及以上）。

　　“AZD9291已在两项Ⅱ期临床中显示出应答持续时间和PFS的改善，从而有望获得临床获益。现在需要更长时间的随访以完善最终效果的数据。”Mitsudomi博士总结道。

　　一项Ⅲ期临床试验已开始进行，该研究在接受过EGFR-TKI治疗并发生疾病进展的晚期NSCLC患者群中，对osimertinib与含铂化疗方案的疗效进行比较。

　　之前的研究数据已经在60名患者中证实了一线治疗使用osimertinib治疗EGFR突变的晚期患者有确定的疗效。该研究中12个月的PFS率为72%（95%CI58-82）；ORR为75%（95%CI62-85）。现在正在观察18个月的应答率3。

　　“因此现在只是公布了初步数据，AURA试验最终数据将会包括AZD9291治疗EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者可能的疗效。”Emory大学医学院的Ramalingam博士如是说。